Antagonistas de CCR3 de arilsulfonamida.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un 5 tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o alquilo C1-6; en la que dos de R1, R2, R3, R4 y R5 son halo o alquilo C1-6, y los tres restantes son hidrógeno;

R6 es ciano o nitro;

R7 es

(a) halo, ciano, nitro, oxo o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6- 14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, - C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, - OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(≥NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, - OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(≥NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c X es O o S;

RYa es -C(O)R1a, con la condición de que RYa no sea -C(O)H;

m es 1;

n es 1;

p es 0; y

cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o cada par de R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman independientemente heteroarilo o heterociclilo;

en la que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno independientemente seleccionado entre (a) ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa,-C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, - OC(O)NRbRc, - OC(≥NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc,-NRaC(O)Rd30 , - NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(≥NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd,-NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en la que cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;

en la que cada Q se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, - OC(≥NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, - NReC(O)NRfRg, -NReC(≥NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, - S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg y -S(O)2NRfRg; en la que cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12170040.

Solicitante: AXIKIN PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4940 Carroll Canyon Road, Suite 100 San Diego, CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LY,TAI-WEI, FORRESTER,JARED ANDREW.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/06 (Antiasmáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/551 (teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina... > C07D295/26 (Atomos de azufre)

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Fragmento de la descripción:

Antagonistas de CCR3 de arilsulfonamida Campo En el presente documento se proporcionan arilsulfonamidas que son útiles para modular la actividad del CCR3, y composiciones farmacéuticas de las mismas. En el presente documento también se proporcionan métodos para su uso en el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad, o afección mediados por CCR3.

Antecedentes El receptor 3 de quimioquinas CC (CCR3) es un receptor acoplado a proteína G de siete dominios transmembrana, que se une a una diversidad de quimioquinas C-C, que incluyen cotaxina (CCL11) , eotaxina-3 (CCL26) , MCP-3 (CCL7) , MCP-4 (CCL13) , y RANTES (CCL5) . Se sabe que COR3 es un receptor principal de quimioquinas expresado en células inflamatorias de alergia, que incluyen eosinófilos, basófilos, mastocitos, y linfocitos CD4+ T auxiliares de tipo 2 (Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305) . Los eosinófilos se han visto implicados en la patogénesis de una serie de enfermedades alérgicas, tales como asma bronquial (Durham y Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734) , rinitis alérgica (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Supl. 2, 11-16.) , dermatitis atópica (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108) , y gastroenteritis eosinófila (Bischolf et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3519) . Se ha demostrado que los eosinófilos activados liberan proteína básica principal (MBP) , que bloquea los receptores muscarínicos M2 inhibidores (M2R) en los nervios, aumentando la liberación de acetilcolina, y potenciando la broncoconstricción por vía vagal (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262) .

Numerosos informes indican que el CCR3 desempeña papeles importantes en afecciones alérgicas. Por ejemplo, se ha informado que, en pacientes con asma tanto atópica como no atópica, existen aumentos tanto en el ARNm como en los niveles de proteínas de CCR3 y sus ligandos, eotaxina, eotaxina-2, RANTES, y MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329) . También se ha demostrado que la supresión del gen de CCR3 altera el reclutamiento de eosinófilos en un modelo agudo de asma experimental (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Ski. USA 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423) . Además, los estudios han demostrado que los antagonistas de CCR3, tales como anticuerpos monoclonales anti-CCR3, bloquean la unión de ligandos de CCR3 a cualquier transfectante de CCR3 o eosinófilos, bloqueando de este modo la quimiotaxis de eosinófilos inducida por quimioquinas C-C, tales como eotaxina, RANTES, o MCP-3 (Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178) . Por lo tanto, los antagonistas de CCR3 son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como rinitis alérgica y asma alérgica. Además, los antagonistas de CCR3 también son potencialmente útiles bloqueando la infección de células que expresan CCR3 por algunos microorganismos, tales como VIH, ya que se sabe que CCR3 es un correceptor de entrada para algunos microorganismos.

El documento de patente WO 03/022277 Al se refiere a un derivado de sulfonamida que tiene actividad antagonista de CCR3 (receptor quimioquinas de tipo CC) , y se puede usar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de CCR3, en particular para el tratamiento de asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica y otros trastornos inflamatorios/inmunológicos.

Resumen de la divulgación En el presente documento se proporciona una arilsulfonamida de Fórmula I:

o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que:

cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es independientemente (a) hidrógeno, halo o alquilo C1-6, en la que dos de R1, R2, R3, R4, y R5 son halo o alquilo C1-6, y los tres restantes son hidrógeno; R6 es ciano o nitro; R7 es (a) halo, ciano, nitro, oxo o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C614, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (NR1a) NR1bR1c, -OR1a , OC (O) R1a, -OC (O) OR1a , -OC (O) NR1bR1c , -OC (=NR1a) NR1bR1c , -OS (O) R1a , -OS (O) 2R1a , -OS (O) NR1bR1c , OS (O) 2NR1bR1c , -NR1bR1c , -NR1aC (O) R1d , -NR1aC (O) OR1d , -NR1aC (O) NR1bR1c , -NR1aC (=NR1d) NR1bR1c , - NR1aS (O) R1d , -NR1aS (O) 2R1d , -NR1aS (O) NR1bR1c , -NR1aS (O) 2NR1bR1c , -SR1a , -S (O) R1a , -S (O) 2R1a , -S (O) NR1bR1c o -S (O) 2NR1bR1c; Xes O o S; RYa es -C (O) R1a; con la condición de que RYa no sea -C (O) H; m es 1; n es 1; p es 0; y cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o cada par de R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman independientemente heteroarilo o heterociclilo; en la que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno independientemente seleccionado entre (a) ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q; y (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (NRa) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, - OC (O) NRbRc, -OC (=NRa) NRbRc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, NRaC (O) ORd, NRa (O) NRbRc, -NRaC (=NRd) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc y -S (O) 2NRbRc, en las que cada Ra, Rb, Re y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, C6-14 arilo, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en la que cada Q se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y

(c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (NRe) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (=NRe) NRfRg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NRe (O) ORh, -NReC (O) NRfRg, -NReC (=NRh) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, -SRe, S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg y -S (O) 2NRfRg; en las que cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.

En una realización, RYa n es -C (O) O-alquilo C1-6 ni -C (O) H.

En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto desvelado en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, incluyendo un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I:

o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o alquilo C1-6; en la que dos de R1, R2, R3, R4 y R5 son halo o alquilo C1-6, y los tres restantes son hidrógeno; R6 es ciano o nitro; R7 es (a) halo, ciano, nitro, oxo o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C614, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (NR1a) NR1bR1c, -OR1a , OC (O) R1a , -OC (O) OR1a , -OC (O) NR1bR1c , -OC (=NR1a) NR1bR1c , -OS (O) R1a , -OS (O) 2R1a , -OS (O) NR1bR1c , OS (O) 2NR1bR1c , -NR1bR1c , -NR1aC (O) R1a , -NR1aC (O) OR1d , -NR1aC (O) NR1bR1c , -NR1aC (=NR1d) NR1bR1c , -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -SR1a, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c , o -S (O) 2NR1bR1c X es O o S; RYa es -C (O) R1a, con la condición de que RYa no sea -C (O) H; m es 1; n es 1; p es 0; y cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o cada par de R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman independientemente heteroarilo o heterociclilo; en la que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno independientemente seleccionado entre (a) ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q; y (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (NRa) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (=NRa) NRbRc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (=NRd) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc y -S (O) 2NRbRc, en la que cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en la que cada Q se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y

(c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (NRe) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, - OC (=NRe) NRfRg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORh, - NReC (O) NRfRg, -NReC (=NRh) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, -SRe, S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg y -S (O) 2NRfRg; en la que cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1a es (b) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre ciano, halo, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) Ra,

-C (O) ORa y -SRa, donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halo o alquilo C1-6; (c) alquenilo C1-6, opcionalmente sustituido con arilo C6-14; (d) cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-6; (e) arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, -ORa, -C (O) Ra, y alquilo C1-6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres halo; (f) heteroarilo, opcionalmente sustituido

con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halo o alquilo C1-6; o (g) heterociclilo; o en el que R1a es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, -ORa, -SRa y -C (O) Ra, donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halo o alquilo C1-6; o en el que R1a es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio, (1S, 2S, 4R) -7, 7dimetilbiciclo[2.2.1]-heptilo, fenilo, clorofenilo, furanilo, morfolinilo, acetilo, propionilo y etoxicarbonilo; o en el que R1a es (b) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre cloro, ciano, etoxi, metiltio, (1S, 2S, 4R) -7, 7-dimetilbiciclo[2.2.1]-heptilo, fenilo, clorofenilo, furanilo, morfolinilo, propionilo y etoxicarbonilo; (c) alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con fenilo; (d) cicloalquilo C3-7; (e) arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi y acetilo; (f) heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o dos metilo; o (g) heterociclilo; o en el que R1a es (b) metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre cloro, ciano, etoxi, metiltio, (1S, 2S, 4R) -7, 7-dimetilbiciclo[2.2.1]-heptilo, fenilo, clorofenilo, furanilo, morfolinilo, propionilo y etoxicarbonilo; (c) etenilo o alilo, cada uno opcionalmente sustituido con fenilo;

(d) ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; (e) fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi y acetilo;

(f) furanilo, tienilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, piridinilo, pirazilo, benzofuranilo, benzo[c][1.2.5]oxadiazolilo, benzotienilo o benzotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos metilo; o (g) morfolinilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que dos de R1, R2, R3, R4 y R5 son cloro o metilo, y los tres restantes son hidrógeno.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1, R3 y R5 son hidrógeno, y R2 y R4 son cloro o metilo; preferiblemente en el que R2 y R4 son cloro; o preferiblemente en el que R2 y R4 son metilo.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2, R3 y R5 son hidrógeno, y R1 y R4 son cloro o metilo; preferiblemente en el que R1 y R4 son cloro; o preferiblemente en el que R1 y R4 son metilo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R7 es alquilo C1-6.

y enantiómeros, mezclas de enantiómeros, mezclas de dos o más diastereómeros, tautómeros, y mezclas de dos o más tautómeros de los mismos; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto es una sal clorhidrato.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, o tautómero del mismo; y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; y que además comprende opcionalmente un segundo agente terapéutico.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que la composición se formula para administración de una sola dosis; en la que la composición opcionalmente se formula como forma de dosificación oral, parenteral, o intravenosa; en la que la forma de dosificación oral es preferentemente un comprimido o cápsula.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 o 10 para uso en un método para el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad, o afección mediado por CCR3.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 o 10 para uso en:

un método para el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad, o afección relacionado con eosinófilos; o un método para el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad, o afección relacionado con basófilos; o un método para el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad, o afección relacionado con mastocitos.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 o 10 para uso en un método para el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad inflamatoria.

14. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el trastorno, enfermedad, o afección se selecciona entre el grupo que consiste en asma, asma alérgica, asma inducida por ejercicio, rinitis alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto, dermatitis por contacto, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinófila, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, mastocitosis, síndrome de hiper IgE, lupus sistémico eritematoso, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo a aloinjerto, lesión por reperfusión, síndrome de Churg-Strauss, sinusitis, leucemia basofílica, urticaria crónica, leucocitosis basofílica, eccema, EPOC (trastorno pulmonar obstructivo crónico) , artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis, y trastornos cardiovasculares; o en el que el trastorno, enfermedad, o afección es asma, asma inducida por ejercicio, rinitis alérgica, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o conjuntivitis alérgica.

15. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el compuesto es para su administración por vía oral, por vía parenteral, o por vía tópica; y/o en el que el compuesto es para su administración en combinación con un segundo agente terapéutico.