Derivado de aminodihidrotiazina condensado.

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que El anillo A es un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico benzocondensado de 9 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, una fórmula -NReCO-

(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), una fórmula -NReSO2- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), una fórmula -NRe- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), un grupo alquileno de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α,

El Anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α,

X es un grupo metileno que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, Y en un enlace sencillo, -NRY- (en el que RY es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) o un átomo de oxígeno, Z es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α,

R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, y R3, R4, R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α,

[Grupo Sustituyente α: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alquil C1-6-tio, un grupo arilo de C6-14, un grupo aril C6-14-oxicarbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo ciano, un grupo cicloalcoxi de C3-8, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquil C3-8-tio, un grupo sulfonilamino (en el que el grupo sulfonilamino puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-6), un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquinilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con uno a dos grupos alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α,

Grupo Sustituyente α: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 y un grupo oxo].

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/050511.

Solicitante: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 6-10, KOISHIKAWA 4-CHOME BUNKYO-KU TOKYO 112-8088 JAPON.

Inventor/es: YAMAMOTO, NOBORU, KANEKO, TOSHIHIKO, SUZUKI, YUICHI, Khan,Afzal , TAKAISHI,Mamoru, TAKEDA,KUNITOSHI, MOTOKI,TAKAFUMI, DIMOPOULOS,PASCHALIS, KITA,YOICHI, ISHIDA,TASUKU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D513/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5415 (condensados en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. fenotiazina, clorpromazina, piroxicam)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/542 (condensados en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D279/08 (condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Derivado de aminodihidrotiazina condensado Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de aminodihidrotiazina condensado y a su uso farmacéutico. Más particularmente, la presente invención se refiere a un derivado de aminodihidrotiazina condensado que tiene un efecto inhibidor de la producción de la proteína amiloide-p (en lo sucesivo denominada aquí Ap) o un efecto inhibidor de la enzima 1 de escisión de la proteína precursora de amiloide-p de sitio beta (en lo sucesivo denominada aquí BACE1 o beta-secretasa), y es eficaz para tratar una enfermedad neurodegenerativa provocada por la proteína Ap, en particular demencia de tipo Alzheimer, síndrome de Down o similar, y a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el derivado de aminodihidrotiazina condensado.

Antecedentes de la técnica

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por degeneración y pérdida de neuronas así como por la formación de placas seniles y degeneración neurofibrilar. Actualmente, la enfermedad de Alzheimer se trata solamente con tratamiento sintomático usando un agente que mejora los síntomas tipificado por un inhibidor de acetilcolinesterasa, y todavía no se ha desarrollado un remedio fundamental para inhibir la progresión de la enfermedad. Es necesario desarrollar un método para controlar la causa del comienzo de la patología a fin de crear un remedio fundamental para la enfermedad de Alzheimer.

Se supone que las proteínas Ap como metabolitos de proteínas precursoras de amiloide (en lo sucesivo denominadas aquí APP) están muy involucradas en la degeneración y pérdida de neuronas y en el comienzo de síntomas de demencia (véanse los documentos 3 y 4 no de patentes, por ejemplo). Las proteínas Ap tienen, como componentes principales, Ap40, que consiste en 40 aminoácidos, y Ap42, con dos aminoácidos añadidos al término C. Se sabe que Ap40 y Ap42 tienen una elevada capacidad de agregación (véase documento 5 no de patente, por ejemplo), y son componentes principales de placas seniles (véanse los documentos 5, 6 y 7 no de patente, por ejemplo). Además, se sabe que la Ap40 y Ap42 están incrementadas por mutación de los genes de APP y presenilina, que se observa en enfermedad de Alzheimer familiar (véanse los documentos 8, 9 y 10 no de patente, por ejemplo). En consecuencia, se espera un compuesto que reduzca la producción de Ap40 y Áp42 como inhibidor de la progresión o agente profiláctico para la demencia de tipo Alzheimer.

Ap se produce escindiendo APP por beta-secretasa (BACE1) y subsiguientemente por gamma-secretasa. Por esta razón, se han realizado intentos para crear inhibidores de gamma-secretasa y beta-secretasa a fin de inhibir la producción de Ap. Los inhibidores de beta-secretasa ya conocidos se dan a conocer en los documentos 1 a 13 de patente y en los documentos 1 y 2 no de patente, mostrados más abajo, y similares. En particular, el documento 1 de patente describe un derivado de aminodihidrotiazina y un compuesto que tiene actividad inhibidora de BACE1.

Documento 1 de patente: WO 2007/049532

Documento 2 de patente: US 3235551

Documento de patente 3: US 3227713

Documento de patente 4: JP-A-09-067355

Documento de patente 5: WO 01/187293

Documento de patente 6: WO 04/014843

Documento de patente 7: JP-A-2004-149429

Documento de patente 8: WO 02/96897

Documento de patente 9: WO 04/043916

Documento de patente 10: WO 2005/058311

Documento de patente 11: WO 2007/097767

Documento de patente 12: WO 2007/041404

Documento de patente 13: WO 2007/041405

Documento 1 no de patente: Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 14, p. 717-723 (1977)

Documento 2 no de patente: Journal of Organic Chemistry, Vol. 33, p. 3126-3132 (1968)

Documento 3 no de patente: Klein WL, y otros siete, Alzheimers disease-affected brain: Presence of oligomeric A(5 ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceedlngs of National Academy of Science USA 2003, Sep2; 100(18), p. 10417-10422.

Documento 4 no de patente: Nitsch RM, y otros dieciséis, Antibodies against p-amyloid slow cognitive decline in Alzheimers disease, Neuron, 2003, 22 de mayo; 38, p. 547-554.

Documento 5 no de patente: Jarrett JT, y otros dos, The carboxy terminus of the p amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p. 4693-4697.

Documento 6 no de patente: Glenner GG, y otro, Alzheimers disease: initial report of the purificación and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research Communications, 1984, 16 de mayo, 120 (3), p. 885-890.

Documento 7 no de patente: Masters CL, y otros cinco, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceedings of National Academy of Science USA, 1985, junio, 82 (12), p. 4245-4249.

Documento 8 no de patente: Gouras GK, y otros once, Intraneuronal Ap42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, enero, 156 (1), p. 15-20.

Documento 9 no de patente: Scheuner D, y otros veinte, Secreted amyloid p-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimers disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimers disease, Nature Medicine, 1996, agosto, 2 (8), p. 864-870.

Documento 10 no de patente: Forman MS, y otros cuatro, Differential effects ofthe swedish mutant amyloid precursor protein on p-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, 19 de diciembre, 272 (51), p. 32247-32253.

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de aminodihidrotiazina condensado que es un compuesto que difiere de un derivado de aminodihidrotiazina y un compuesto que tiene actividad inhibidora de BACE1 descrito en el documento 1 de patente y que tiene un efecto inhibidor de la producción de Ap o un efecto inhibidor de BACE1 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad neurodegenerativa provocada por Ap y tipificada por demencia de tipo Alzheimer, y su uso farmacéutico.

La presente invención se refiere a:

[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):

[Fórmula 1]

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que

El anillo A es un grupo arilo de Ce-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico benzocondensado de 9 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, una fórmula -NReCO- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-i-e que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a), una fórmula -NReSC>2- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a), una fórmula -NRe- (en la que Re es un átomo de

hidrógeno o un grupo alquilo de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a), un grupo alquileno de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustituyente a,

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que

El anillo A es un grupo arllo de Ce-14 que puede tener 1 a 3 sustituyeles seleccionados del Grupo Sustltuyente a, un grupo heteroarllo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustltuyente a, o un grupo heterocícllco benzocondensado de 9 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustltuyente a,

L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, una fórmula -NReCO- (en la que Re es un átomo de hidrógeno

0 un grupo alquilo de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a), una fórmula -NReSC>2- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustltuyente a), una fórmula -NRe- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustltuyente a), un grupo alqulleno de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustltuyente a, un grupo alquenlleno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustltuyente a, o un grupo alqulnlleno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

El Anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo arilo de Ce-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

X es un grupo metileno que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

Y en un enlace sencillo, -NRY- (en el que RY es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-e que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci-6-carbonilo que puede

tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-carbonilo que puede

tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci-e-sulfonilo que puede

tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-sulfonilo que puede

tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a) o un átomo de oxígeno,

Z es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1.6 que puede tener

1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci_6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci-e-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, y

R3, R4, R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C-ue que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alcoxi de Cve que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente

a, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a,

[Grupo Sustituyente a: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alquil Ci.6-tio, un grupo arilo de C6-14, un grupo aril C6-i4-oxicarbonilo, un grupo aril C6-i4-carbonilo, un grupo ciano, un grupo cicloalcoxi de C3-8, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquil C3-8-tio, un grupo sulfonilamino (en el que el grupo sulfonilamino puede estar sustituido con un grupo alquilo de Ci.6), un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, un grupo alquinilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con uno a dos grupos alquilo de C1.6, un grupo alcoxi de C1.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, un grupo alquilo de C-ue que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p, y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente p,

Grupo Sustituyente p: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C-ue, un grupo alquilo de Cve, un grupo cicloalquilo de C3.8 y un grupo oxo],

2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que Y es un enlace sencillo y Z es un alquileno de Ci_3 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a.

3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que Y es un átomo de oxígeno y Z es un alquileno de Ci_3 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a.

4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que Y es un átomo de oxígeno y Z es un enlace sencillo.

5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que Y es -NRY- (en el que RY es un grupo alquilo de Ci_6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquil Ci-e-carbonilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-carbonilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo aril C6-i4-sulfonilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo arilo de Ce-14 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a), un átomo de azufre, un sulfóxido o una sulfona, y Z es un enlace sencillo, un alquileno de C1.3 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a.

6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L es un enlace sencillo, una fórmula -NReCO- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a) o una fórmula -NReS02- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a).

7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de Ci.6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a, o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a.

8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L es una fórmula -NReCO- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente a).

9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:

1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridin-2- carboxamida,

2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]t¡azin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-clorop¡ridin- 2-carboxamida, 3

3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}piridin-2- carboxamida,

4) N-{3-[(4aR*, 7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-fluoropir¡din-2- carboxamida,

5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexah¡drobenzo[d][1,3]t¡az¡n-8a-¡l)-4-fluorofen¡l]-5-c¡anop¡r¡d¡n-2- carboxamida,

6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-am¡no-4a,5,6,7-tetrah¡dro-4H-ciclopenta[d][1,3]t¡az¡n-7a-¡l-4-fluorofen¡l]-5- difluorometoxipirazin-2-carboxamida,

7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-am¡no-4a,5,6,7-tetrah¡dro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiaz¡n-7a-¡l)-4-fluorofen¡l]-5- fluorometoxipirazin-2-carboxamida,

8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-am¡no-4a,5,6,7-tetrah¡dro-4H-c¡clopenta[d][1,3]t¡az¡n-7a-¡l)-4-fluorofen¡l]-5-c¡anopir¡d¡n-2- carboxamida,

9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- fluorometoxipiridin-2-carboxamida,

10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2- carboxamida,

11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometoxipirazin-2-carboxamida,

12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin-2- carboxamida,

13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- fluorometoxipirazin-2-carboxamida,

14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin- 2-carboxamida,

15) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5- d i f I u o ro m etoxi p i raz i n-2-ca rboxa mid a,

16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin- 2-carboxamida,

17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]- 5-cianopiridin-2-carboxamida,

18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]- 5-cianopiridin-2-carboxamida,

19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino--ciclohepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,

20) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-metoxifenil]-5-cloropiridin-2- carboxamida,

21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometilpirazin-2-carboxamida,

22) (4aR,7aS)-7a-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo [3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina,

23) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2- ilamina,

24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- cianopiridin-2-carboxamida,

25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometilpirazin-2-carboxamida,

26) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5- fluorometoxipirazin-2-carboxamida,

27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometoxipirazin-2-carboxamida,

28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-am¡no-5-fluoromet¡l-4a,5,7,7a-tetrah¡dro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiaz¡n-7a-¡l)-4-fluorofen¡l]-5- difluorometilpirazin-2-carboxamida,

29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-am¡no-5-fluoromet¡l-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]t¡az¡n-7a-¡l)-4-fluorofen¡l]-5- fluorometoxilpirazin-2-carboxamida,

30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-amino-5-fluoromet¡l-4a,5,7,7a-tetrah¡dro-4H-furo[3,4-d][1,3]t¡az¡n-7a-¡l)-4-fluorofen¡l]- 5-c¡anopir¡d¡n-2-carboxam¡da,

31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-am¡no-5-fluoromet¡l-4a,5,7,8-tetrah¡dro-4H-6-oxa-3-t¡a-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofen¡l]-5-c¡anop¡rid¡n-2-carboxam¡da,

32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-am¡no-5-fluoromet¡l-4a,5,7,8-tetrah¡dro-4H-6-oxa-3-t¡a-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofenil]-5-fluorometox¡p¡raz¡n-2-carboxamida,

33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-am¡no-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrah¡dro-4H-6-oxa-3-t¡a-1-azanaftalen-8a-il)-4- fluorofen¡l]-5-clorop¡rid¡n-2-carboxam¡da,

34) N-[3-((4aS*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metox¡-4a,5,6,7-tetrah¡dro-4H-c¡clopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometilpirazin-2-carboxamida,

35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metox¡-4a,5,6,7-tetrah¡dro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometilpirazin-2-carboxamida, y

36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6,7-tetrah¡dro-4H-ciclopenta[d][1,3]t¡az¡n-7a-¡l)-4-fluorofenil]-5- difluorometilpirazin-2-carboxamida.

10. El compuesto según la reivindicación 1, N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5-dihidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida, representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente del mismo.

11. El compuesto según la reivindicación 1, N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-dihidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida, representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa.

14. El compuesto para uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad neurodegenerativa es demencia de tipo Alzheimer o síndrome de Down.

F

**(Ver fórmula)**

F

**(Ver fórmula)**