Agentes antibacterianos.

Un compuesto que tiene la fórmula II: **Fórmula**

o un estereoisómero,

sal farmacéuticamente aceptable, o éster del mismo, en la queD-G-Y, tomadas conjuntamente, están seleccionados del grupo que consiste en·**Fórmula**

Agentes antibacterianos

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones producidas en particular por bacterias Gram-negativas. Más específicamente, la invención descrita en el presente documento se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones por Gram-negativas que inhiben la actividad de UDP-3-O- (R-3-hidroxidecanoil) -N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC) . La presente invención proporciona inhibidores de moléculas pequeñas de LpxC, formulaciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores, compuestos para su uso en el tratamiento de pacientes y a procedimientos de preparación de tales formulaciones farmacéuticas. Los inhibidores pueden usarse para tratar infecciones por Gram-negativas de pacientes solos y junto con otros agentes antibacterianos.

Antecedentes de la invención

En las últimas décadas, la frecuencia de resistencia antimicrobiana y su asociación a enfermedades infecciosas graves han aumentado a un ritmo alarmante. La prevalencia creciente de resistencia entre patógenos nosocomiales es particularmente desconcertante. De las más de 2 millones de infecciones nosocomiales que se producen cada año en los Estados Unidos, del 50 al 60% son producidas por cepas de bacterias resistentes antimicrobianas. Esta alta tasa de resistencia aumenta la morbilidad, mortalidad y los costes asociados a infecciones nosocomiales. En los Estados Unidos se cree que las infecciones nosocomiales contribuyen a o producen más de 77.000 muertes por año y cuestan aproximadamente 5 a 10 billones de dólares anualmente. Entre organismos Gram-positivos, los patógenos resistentes más importantes son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (oxacilina) , neumococos resistentes a

º-lactama y resistentes a múltiples fármaco y enterococos resistentes a vancomicina. Causas importantes de resistencia a Gram-negativas incluyen º-lactamasas de espectro extendido (ESBL) en Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Proteus mirabilis, cefalosporina de tercera generación de alto nivel (Amp C) , resistencia a ºlactamasa entre especies de Enterobacter y Citrobacter freundii, y genes de resistencia a múltiples fármacos en Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y Stenotrophomonas maltophilia (Jones RN 2001 Chest 119 (suplemento) , 397S-404S: Resistance patterns among nosocomial pathogens: Trends over the past few years) .

El problema de la resistencia antibacteriana está compuesto por la existencia de cepas bacterianas resistentes a múltiples agentes antibacterianos. Por ejemplo, las cepas aisladas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a fluoroquinolonas son prácticamente todas resistentes a agentes antibacterianos adicionales (Sahm DF y col., 2001 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45, 267-274: Evaluation of current activities of fluoroquinolones against gram-negative bacilli using centralized in vitro testing and electronic surveillance) .

Por tanto, existe la necesidad de nuevos agentes antibacterianos, particularmente agentes antibacterianos con novedosos mecanismos de acción. La mayoría del esfuerzo en el descubrimiento antibacteriano en la industria farmacéutica tiene como objetivo el desarrollo de fármacos eficaces contra bacterias Gram-positivas. Sin embargo, también existe la necesidad de nuevos agentes antibacterianos Gram-negativos. Las bacterias Gram-negativas son en general más resistentes a un gran número de agentes antibacterianos y agentes quimioterapéuticos que las bacterias Gram-positivas. Un estudio de agentes antibacterianos de origen natural recientemente informado mostró que más del 90% carecían de actividad contra Escherichia coli, aunque fueron activos contra bacterias Grampositivas. La membrana externa de bacterias Gram-negativas contribuye a esta resistencia intrínseca actuando de una eficiente barrera a la permeabilidad, debido a que los estrechos canales de porina limitan la penetración de solutos hidrófilos y la baja fluidez de la capa de lipopolisacárido ralentiza la difusión hacia adentro de solutos lipófilos. Un segundo mecanismo contribuye a la resistencia intrínseca de bacterias Gram-negativas. Estudios recientes mostraron que las bombas de eflujo de múltiples fármacos, algunas veces con especificidad anormalmente ancha, actúan de este segundo factor para crear la resistencia intrínseca general de bacterias Gram-negativas. Cuando sus niveles de expresión son elevados como consecuencia de la regulación fisiológica o alteración genética, frecuentemente pueden producir impresionantes niveles de resistencia a una gran diversidad de agentes antimicrobianos (Nikaido H 1998 Clinical Infectious Diseases 27 (Suppl 1) , S32-41: Antibacterial resistance caused by gram-negative multidrug efflux pumps) .

Históricamente, la mayoría del desarrollo de agentes antimicrobianos ha sido relativamente empírico. Los compuestos activos se han encontrado generalmente cribando tierra, aguas residuales, agua y otras sustancias naturales para detectar organismos productores de agentes antimicrobianos, o cribando diversos compuestos químicos. Una vez se ha encontrado un candidato importante y determinado su estructura química, se prepara una serie de análogos para identificar un compuesto óptimo para el posterior desarrollo clínico. Un enfoque más racional implica la definición de nuevas dianas tales como genes o funciones enzimáticas responsables de una actividad esencial celular crucial. Una vez se ha hecho esto pueden desarrollarse inhibidores o bloqueantes de la función o producto génico.

Con el fin de identificar posibles dianas para novedosos agentes antibacterianos Gram-negativos se han realizado estudios que tuvieron como objeto identificar todos los genes esenciales e importantes en Pseudomonas

aeruginosa. Entre los genes esenciales identificados estaba 1pxC, que codifica la enzima uridildifosfo-3-O- (Rhidroxidecanoil) -N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC) . Esta enzima es la primera etapa comprometida en la síntesis del lípido A, el resto de lípido de lipopolisacárido, que es un componente esencial de todas las bacterias Gram-negativas. Por tanto, es una diana atractiva para agentes antibacterianos novedosos. Con el fin de ser útiles como agentes antibacterianos, los inhibidores de LpxC no sólo tendrían que inhibir la actividad enzimática de LpxC de una variedad de bacterias, sino que tendrían que vencer los mecanismos de resistencia intrínseca de bacterias Gram-negativas, como se ha descrito anteriormente: tendrían que penetrar en la membrana externa y ser relativamente poco susceptibles a bombas de eflujo de múltiples fármacos.

Los investigadores han identificado algunos compuestos con actividad antibacteriana que eligen la biosíntesis del lípido A como diana. El documento WO 97/42179 a Parcheett y col. desvela compuestos de fórmula:

Los compuestos poseen actividad contra ciertos organismos Gram-negativos, por ejemplo Escherichia coli, pero no son activos contra otras bacterias Gram-negativas médicamente importantes, por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa. Estudios posteriores han encontrado que el motivo primario de su inactividad contra bacterias Gramnegativas médicamente importantes particulares es su escasa capacidad para inhibir LpxC de P. aeruginosa; el eflujo por la principal bomba de eflujo de múltiples fármacos o la incapacidad para penetrar en la membrana externa no fueron los factores críticos.

Jackman y col., en J. Biol. Chem. (vol. 275, nº 15, 14 de abril de 2000, pág. 11002-11009) , tratan el mecanismo de la biosíntesis del lípido A en el contexto de bacterias Gram-negativas y desvelan una nueva clase de inhibidores de LpxC que contienen hidroxamato. Wyckoff y col., en Trends in Microbiology (vol. 6, nº 4, abril de 1998, pág. 154159) , tratan la función de LpxC en la biosíntesis del lípido A y su función en la regulación. Wyckoff y col. desvelan algunos ácidos oxazolinhidroxámicos que inhiben el crecimiento bacteriano. Sin embargo, Wyckoff y col. también tratan las deficiencias de los inhibidores de desacetilasa disponibles como agentes bactericidas contra Pseudomonas y que necesita hacerse más trabajo en el área.

Por lo tanto, existe una necesidad creciente de inhibidores de LpxC que tengan actividad como agentes bactericidas contra bacterias Gram-negativa. Por consiguiente, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos y combinaciones de tales compuestos para su uso en la preparación de agentes antibacterianos y otros productos farmacéuticos que puedan inhibir infecciones por bacterias... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula II:

o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o éster del mismo, en la que D-G-Y, tomadas conjuntamente, están seleccionados del grupo que consiste en

en las que R está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, C2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N (CH3) 2, -NHSO2CH3 y -NHCOCH3; y X está seleccionado de los grupos que consisten en

(1) - (C=O) -,

(2) -alquil C1-C6- (C=O) -, y

(3) -alquenil C2-C6- (C=O) -.

2. Un compuesto que tiene la fórmula VI:

o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o éster el mismo, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, 15 (3) arilo sustituido o sin sustituir,

(4) heterociclilo sustituido o sin sustituir, y

(5) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin

sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo 20 heterocíclico están seleccionados de N, O y S;

R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,

(3) alquilo C1-C6 sustituido con arilo,

(4) alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y

(5) alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,

o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S, en los que alquilo incluye grupos alquilo de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos.

3. Un compuesto que tiene la fórmula VIII:

o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o éster, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,

(3) arilo sustituido o sin sustituir,

(4) heterociclilo sustituido o sin sustituir, y

(5) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;

R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,

(3) alquilo C1-C6 sustituido con arilo,

(4) alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y

(5) alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,

o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S, en los que alquilo incluye grupos alquilo de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3, un segundo agente y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el segundo agente es un agente antibacteriano; un agente antiendotoxina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o exacerbaciones agudas de bronquitis crónica; o un agente no antibacteriano inhalado para el tratamiento de infección respiratoria grave o crónica.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de una infección.

7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de una infección.

8. Uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana.

9. Uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana conjuntamente con un segundo agente, en el que el segundo agente es un agente

antibacteriano; un agente antiendotoxina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o exacerbaciones agudas de bronquitis crónica o un agente no antibacteriano inhalado para el tratamiento de infección respiratoria grave o crónica

10. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 para su uso en un procedimiento para tratar una infección 5 bacteriana.

11. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 para su uso en un procedimiento para tratar una infección bacteriana conjuntamente con un segundo agente, en el que el segundo agente es un agente antibacteriano; un agente antiendotoxina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, infección respiratoria grave o crónica o exacerbaciones agudas de bronquitis crónica o un agente no

antibacteriano inhalado para el tratamiento de infección respiratoria grave o crónica.