Pirimidinas antiinfecciosas y usos de las mismas.

Una forma cristalina de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen- 2-il)metanosulfonamida o una forma cristalina de una sal de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,

4-dioxo- 3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida.

Pirimidinas antiinfecciosas y usos de las mismas Campo de la invención

La presente invención está dirigida a: (a) una forma cristalina de

N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida o una forma cristalina de una sal de N-(6-(3-ferc-butil- 5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen- 2-il)metanosulfonamida; (b) composiciones que comprenden dicha forma cristalina; (c) métodos para preparar dicha forma cristalina ; (d) dicha forma cristalina para su uso en la inhibición de la replicación de un virus de ARN; y (e) un proceso para preparar un compuesto que se corresponde en estructura a la fórmula I-L0 como se define más adelante.

Antecedentes de la Invención

La hepatitis C es una enfermedad viral, infecciosa, portada por la sangre que está causada por un virus hepatotrópico denominado VHC. Hasta la fecha se conocen al menos seis genotipos diferentes de VHC (con varios subtipos dentro de cada genotipo). En America del Norte, predomina el genotipo 1a de VHC, seguido de los genotipos 1b, 2a, 2b, y 3a de VHC. En los Estados Unidos, los genotipos 1, 2, y 3 de VHC son los más comunes, teniendo al rededor de 80 % de los pacientes con hepatitis C el genotipo 1 de VHC. En Europa, el genotipo 1b de VHC el es predominante, seguido de los genotipos 2a, 2b, 2c, y 3a de VHC. Los genotipos 4 y 5 de VHC se han encontrado casi exclusivamente en África. Como se comenta más abajo, el genotipo de VHC de los pacientes es importante clínicamente para la determinación de la respuesta potencial de los pacientes a la terapia y la duración requerida de tal terapia.

Una infección por VHC puede ocasionar inflamación del hígado (hepatitis) que a menudo es asintomática, pero la subsiguiente hepatitis crónica puede dar como resultado la cirrosis del hígado (cicatrización fibrótica del hígado), cáncer de hígado, y/o insuficiencia hepática. La Organización Mundial de la Salud estima que alrededor de 170 millones de personas en el mundo están infectadas crónicamente con el VHC, y de aproximadamente tres a aproximadamente cuatro millones de personas se infectan nuevamente cada año a escala mundial. De acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, alrededor de cuatro millones de personas en los Estados Unidos están infectados con el VHC. La infección simultánea con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es común, y las tasas de infección con el VHC entre las poblaciones positivas al VIH son superiores.

Existe una pequeña posibilidad de aclarar el virus espontáneamente, pero la mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica no lo aclararán sin tratamiento. Las indicaciones para el tratamiento incluyen por lo general infección por VHC probada y pruebas de función anormal persistente del hígado. Existen dos regímenes de tratamiento que se utilizan principalmente para tratar la hepatitis C: monoterapia (utilizando un agente de interferón - o un interferón "convencional" o un interferón pegilado de acción más prolongada) y terapia combinada (utilizando un agente de interferón y ribavirina). El interferón, que se inyecta en el torrente sanguíneo, trabaja reforzando la respuesta inmunitaria al VHC; y se cree que la ribavirina, que se toma oralmente, trabaja previniendo la replicación del VHC. De Francesco et al en Nature, 463(18), 2005, págs. 953-960 y en Antiviral Research, 58 (2003), págs. 1-16 revisan varias moléculas que inhiben la serina proteasa NS3-4A y las enzimas polimerasas NSSB en el VHC. En el segundo de estos documentos, la ribivarina se ilustra como un análogo de nucleósido que inhibe la enzima polimerasa NS5B en el VHC. Tomada independientemente, la ribavirina no suprime eficazmente los niveles de VHC, pero una combinación de interferón/ribavirina es más eficaz que el interferón solo. Por lo general, la hepatitis C se trata con una combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina durante un período de 24 o 48 semanas, dependiendo del genotipo de VHC.

El objetivo del tratamiento es una respuesta viral mantenida - lo que significa que el VHC no es medible en la sangre después de completar la terapia. Después del tratamiento con una combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina, se pueden producir tasas de curación mantenidas (respuesta viral mantenida) de alrededor de 75 % o mejores en personas con genotipos 2 y 3 de VHC en 24 semanas de tratamiento, de alrededor de 50 % en los que tienen el genotipo 1 de VHC con 48 semanas de tratamiento, y de alrededor de 65 % en los que tienen el genotipo 4 de VHC en 48 semanas de tratamiento.

drogas o alcohol, puesto que tanto el interferón como la ribavirina tienen numerosos efectos secundarios. Los efectos secundarios comunes asociados al interferón incluyen síntomas de tipo gripal, fatiga extrema, náuseas, pérdida de apetito, problemas en el tiroides, alta concentración de azúcar en sangre, pérdida del cabello, y reacciones cutáneas en el lugar de la inyección. Los efectos secundarios asociados al interferón graves posibles incluyen psicosis (p. ej., comportamiento suicida), problemas cardíacos (p. ej., ataque cardíaco, presión arterial baja), otras lesiones de órganos internos, problemas sanguíneos (p. ej., recuentos sanguíneos peligrosamente bajos), y aparición o empeoramiento de enfermedades autoinmunitarias (p. ej., artritis reumatoide). Los efectos secundarios asociados a la ribavirina incluyen anemia, fatiga, irritabilidad, erupciones cutáneas, congestión nasal, sinusitis, y tos. La ribavirina también puede ocasionar defectos de nacimiento, de manera que se debe evitar el embarazo en pacientes femeninos y parejas femeninas de pacientes masculinos durante el tratamiento y durante seis meses después de eso.

Algunos pacientes no completan el tratamiento a causa de los graves efectos secundarios comentados anteriormente;

otros pacientes (que no responden) continúan teniendo niveles de VHC medibles a pesar del tratamiento; y otros pacientes más (reincidentes) "aclaran" el virus durante la terapia, pero el virus vuelve a veces una vez completado el régimen de tratamiento. De este modo continúa existiendo la necesidad de compuestos alternativos, composiciones y compuestos para su uso en los métodos de tratamiento (utilizados o combinados o en lugar de un agente de interferón y/o ribavirina) para aliviar los síntomas de la hepatitis C, proporcionando de ese modo un alivio parcial o completo. Esta invención proporciona compuestos (incluyendo sus sales), composiciones y métodos de tratamiento que se dirigen generalmente a tal necesidad.

Compendio de la invención

Esta invención está dirigida a un proceso para preparar compuestos que corresponden en estructura a la fórmula l-LO:

se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo carbono-carbono y un enlace doble carbono-carbono;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y grupo protector de nitrógeno.

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, metilo, ciclopropilo, y ciclobutilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, oxo, y metilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi,

alqueniloxi, alquiniloxi, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo, y heterociclilo, donde:

(a) el amino, aminocarbonilo, y aminosulfonilo están sustituidos opcionalmente con:

(1) uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilsulfonilo, o

(2) dos sustituyentes que, junto con el nitrógeno amínico, forman un heterociclo de anillo sencillo, y

(b) el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, y alquilsulfonilo, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, y heterociclilo, donde:

el amino está sustituido opcionalmente con:

(1) uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo, o

(2) dos sustituyentes que, junto con el nitrógeno amínico, forman un heterociclo de anillo sencillo,

y

(c) el carbociclilo y el heterociclilo están sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo,... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-d¡oxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-¡l)-2-metox¡fenil)naftalen- 2-¡l)metanosulfonamida o una forma cristalina de una sal de N-(6-(3-ferc-butll-5-(2,4-dloxo- 3,4-d¡h¡drop¡r¡m¡dln-1(2H)-¡l)-2-metox¡fenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida.

2. La forma cristalina de la reivindicación 1, donde la forma cristalina se selecciona entre el grupo que consiste en un solvato, un hidrato y una forma cristalina sin disolventes.

3. La forma cristalina de la reivindicación 1, donde la forma cristalina se selecciona entre el grupo que consiste en:

solvato de etanol de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-d¡h¡dropirimidin-1(2H)-il)-2-metox¡fen¡l))naftalen-2 -ll)metanosulfonam¡da cristalina; solvato de metanol de

N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-dihidrop¡r¡m¡d¡n-1(2H)-¡l)-2-metoxifenil)-naftalen-2-il)metanosulfonam¡da

cristalina;

solvato de acetato de etilo de

N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-dihidrop¡r¡m¡d¡n-1(2H)-¡l)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonam¡da

cristalina;

solvato de 2-propanol de

N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-dihidrop¡r¡m¡dln-1(2H)-¡l)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonam¡da

cristalina;

solvato de metanol de

N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-dihidrop¡r¡m¡dln-1(2H)-¡l)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonam¡da

cristalina;

solvato de 1-propanol de N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenll)naftalen-2- il)metanosulfonamlda cristalina;

N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-dihidrop¡r¡m¡d¡n-1(2H)-ll)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonam¡da cristalina sin disolvente; hidrato de

N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-dihidrop¡rlm¡d¡n-1(2H)-¡l)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida

cristalina;

sal monosódica de N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2- il)metanosulfonamida cristalina;

sal disódica de N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil) naftalen-2-il)metanosulfonamida cristalina;

sal monopotásica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil) naftalen-2-il)metanosulfonamida cristalina;

sal monocolina de N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-dioxo-3,4-dihldrop¡rim¡d¡n-1(2H)-il)-2-metoxifen¡l)naftalen-2- ¡l)metanosulfonamida cristalina;

sal dicolina de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2- ¡l)metanosulfonamida cristalina.

4. La forma cristalina de la reivindicación 1, donde la forma cristalina se selecciona entre el grupo que consiste en

sal monosódica de N-(6-(3-íerc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2- ¡l)metanosulfonamida de patrón cristalino A,

sal monosódica de N-(6-(3-íerc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2- ¡l)metanosulfonamida patrón cristalino B, y sal monosódica de

N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida patrón cristalino C.

5. La forma cristalina de la reivindicación 1, donde la forma cristalina es sal monosódica de N-(6-(3-íerc-butil-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino B.

6. La forma cristalina de la reivindicación 1, donde la forma cristalina se selecciona entre el grupo que consiste en:

solvato de etanol de N-(6-(3-íerc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil) naftalen-2-il)metanosulfonamlda cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 8,3±0,2, 9,7±0,2, 10,6±0,2, 13,6±0,2, 17,2±0,2, 19,2±0,2, 22,7±0,2, 26,9±0,2 y 29,4±0,2 grados 20;

solvato de acetonitrilo de N-(6-(3-íerc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2- ¡l)metanosulfonamida cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 5,3±0,2, 8,3±0,2, 9,7±0,2, 10,5±0,2, 13,8±0,2, 17,2±0,2, 19,1

±0,2 y 19,5±0,2 grados 20;

solvato de acetato de etilo de N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dropirim¡d¡n-1(2H)-¡l)-2-metox¡fen¡l) naftalen-2-¡l)metanosulfonam¡da cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 7,9±0,2, 9,3±0,2, 9,7±0,2, 10,6±0,2, 18,7±0,2, 38,5±0,2 y 44,7±0,2 grados 20;

solvato de 2-propanol de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dropirimidin-1(2H)-ll)-2-metox¡fen¡l) naftalen-2-¡l)metanosulfonam¡da cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 8,2±0,2, 9,3±0,2, 10,1 ±0,2, 16,3±0,2, 18,1 ±0,2, 18,6±0,2, 19,4±0,2, 21,6±0,2 y 22,5±0,2 grados 20;

solvato de metanol de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡drop¡rlmidin-1(2H)-¡l)-2-metox¡fen¡l) naftalen-2-ll)metanosulfonamida cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 8,4±0,2, 9,7±0,2, 10,1 ±0,2, 13,8±0,2, 17,4±0,2,

19,3±0,2 y 19,6±0,2 grados 20;

solvato de 1-propanol de N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dropirimidin-1(2H)-ll)-2-metox¡fen¡l)naftalen-2- il)metanosulfonamlda cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 8,2±0,2, 9,3±0,2, 10,1 ±0,2, 15,7±0,2, 16,2 ±0,2, 18,4±0,2,

19,3±0,2, 21,6±0,2 y 22,8±0,2 grados 20;

N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida cristalina sin disolvente que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 6,2±0,2, 7,9±0,2, 9,9±0,2, 16,2±0,2 y 18,3±0,2 grados 20; hidrato de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1(2H)-¡l)-2-metox¡fen¡l) naftalen-2- il)metanosulfonamlda cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 6,4±0,2, 12,9±0,2, 17,9±0,2 y 18,9±0,2 grados 20; sal monosódlca de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1(2H)-¡l)-2-metox¡fen¡l)naftalen- 2-¡l)metanosulfonamlda de patrón cristalino A que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 4,6±0,2, 10,4±0,2, 12,0±0,2, 15,6±0,2, 18,6±0,2, 22,8±0,2 y 23,9±0,2 grados 20;

sal monosódica de N-(6-(3-ferc-butll-5-(2,4-dloxo-3,4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1(2H)-¡l)-2-metox¡fen¡l)naftalen- 2-¡l)metanosulfonamlda patrón cristalino B que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5,4±0,2, 10,8±0,2, 16,3±0,2 y 22,1 ±0,2 grados 20;

sal monosódica de N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡drop¡rim¡din-1(2H)-¡l)-2-metox¡fen¡l)naftalen- 2-¡l)metanosulfonamida patrón cristalino C que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 5,0±0,2, 12,0±0,2, 17,5±0,2, 18,8±0,2 y 22,7±0,2 grados 20;

sal disódica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)-naftalen-2- il)metanosulfonamida cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 4,8±0,2, 9,6±0,2, 10,5±0,2, 13,0±0,2, 14,6±0,2, 15,4±0,2, 16,8±0,2 y 23,0±0,2 grados 20;

sal monopotásica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil) naftalen-2-il)metanosulfonamida cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 5,0±0,2, 9,9±0,2, 11,3±0,2, 13,3±0,2, 16,9±0,2, 18,1 ±0,2, 19,1 ±0,2, 20,0±0,2, 21,1 ±0,2, 23,5±0,2, 24,8±0,2 y 25,7±0,2 grados 20; sal monocolina de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen- 2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino A que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 10,9±0,2, 12,1 ±0,2, 13,4±0,2, 15,5±0,2, 17,0±0,2,

17,8±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2 y 21,9±0,2 grados 20;

sal monocolina de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen- 2-il)metanosulfonamida patrón cristalino B que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 8,0±0,2, 9,4±0,2, 11 ,0±0,2, 13,0±0,2, 13,7±0,2,

15,9±0,2, 17,0±0,2, 18,3±0,2, 18,9±0,2, 19,8±0,2 y 22,1 ±0,2 grados 20; y

sal dicolina de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)

naftalen-2-il)metanosulfonamida cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 8,6±0,2, 11 ,0±0,2, 12,9±0,2, 17,0±0,2, 17,5±0,2, 18,9±0,2, 19,8±0,2 y 21,9±0,2 grados 20.

7. La forma cristalina de la reivindicación 1, donde la forma cristalina se selecciona entre el grupo que consiste en:

sal monosódica N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)nafta- len-2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino A que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 4,6±0,2, 10,4±0,2, 12,0±0,2, 15,6±0,2, 16,0±0,2, 18,6±0,2, 22,8±0,2, 23,3±0,2, 23,9±0,2 y 28,3±0,2 grados 20;

sal monosódica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)nafta- len-2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino B que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 5,4±0,2, 10,8±0,2, 14,4±0,2, 16,3±0,2, 17,0±0,2, 18,8±0,2, 19,2±0,2, 19,6±0,2, 21,6±0,2, 22,1 ±0,2, 23,7±0,2, 28,8±0,2, 29,1 ±0,2 y 31,8±0,2 grados 20; y sal monosódica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l (2H)-il)-2-metoxifenil)nafta-

len-2-il)metanosulfonam¡da patrón cristalino C que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 5,0±0,2, 12,0±0,2, 17,5±0,2, 17,8±0,2, 18,8+0,2 y 22,7±0,2 grados 20.

8. La forma cristalina de la reivindicación 1, donde la forma cristalina es:

sal monosódica N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l (2H)-il)-2-metoxifenil)nafta- len-2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino B que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 5,4±0,2, 10,8±0,2, 14,4±0,2, 16,3±0,2, 17,0±0,2, 18,8±0,2, 19,2±0,2, 19,6±0,2, 21,6±0,2, 22,1 ±0,2, 23,7±0,2, 28,8±0,2, 29,1±0,2 y 31,8±0,2 grados 20

9. Una composición que comprende (a) una o más formas cristalinas de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; (b) uno o más excipientes; y, opcionalmente, (c) uno o más agentes terapéuticos adicionales.

10. La composición de la reivindicación 9, donde el agente terapéutico adicional se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores del VHC y agentes anti-VIH.

11. La composición de la reivindicación 9, donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en inhibidores de proteasa del VHC y agentes anti-VIH.

12. La composición de la reivindicación 9, donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales son inhibidores del VHC.

13. La composición de la reivindicación 9, que comprende sal monosódica de

N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino B, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores del VHC y agentes anti-VIH.

14. La composición de la reivindicación 9, que comprende sal monosódica de

N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino B y uno o más inhibidores del VHC.

15. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 para su uso en la inhibición de la replicación de un virus con ácido ribonucleico (ARN).

16. La forma cristalina o la composición de la reivindicación 15, donde el virus con ARN es el virus de la hepatitis C (VHC).

17. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 para su uso en el tratamiento de la hepatitis C en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

18. Sal monosódica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-

¡l)metanosulfonam¡da de patrón cristalino B y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales, para su uso en el tratamiento de la hepatitis C en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

19. Sal monosódica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-

¡l)metanosulfonam¡da de patrón cristalino B, ribavirina y un inhibidor del VHC, para su uso en el tratamiento de la hepatitis C en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

20. Sal monosódica de N-(6-(3-fe/'c-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-

¡l)metanosulfonam¡da de patrón cristalino B y un inhibidor del VHC, para su uso en el tratamiento de la hepatitis C en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

21. Un procedimiento para preparar sal monosódica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)- 2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino A que comprende:

añadir NaOH acuoso 1 M a

N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida; sembrar la suspensión resultante con N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)- 2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida cristalina, sal disódica; y equilibrar la suspensión resultante en condiciones ambientales.

22. El procedimiento de la reivindicación 21, donde la sal disódica cristalina se prepara por un procedimiento que comprende:

suspender el compuesto

N-(6-(3-fe/'c-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1(2H)-¡l)-2-metox¡fen¡l)naftalen-2-¡l)metanosulfonamida en NaOH acuoso 1 M a una proporción molar de compuesto: NaOH de 1:10; calentar la suspensión a 36 °C para producir una solución; y

enfriar la solución a temperatura ambiente para formar N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimid¡n-1(2H)-il)- 2-metox¡fenil)-naftalen-2-¡l)metanosulfonam¡da cristalina, sal disódica.

23. El procedimiento de la reivindicación 21, donde la sal disódica cristalina se prepara por un procedimiento que comprende:

suspender el compuesto N-(6-(3-íerc-but¡l-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidrop¡rim¡din-1 (2H)-ll)-2-metoxlfenil)naftalen- 2-¡l)metanosulfonamlda en etanol;

añadir NaOH 2,1 equivalente molar en 5:1 v/v de etanol/H20 a la suspensión; concentrar la mezcla de reacción; y

añadir acetonltrllo para inducir la cristalización de N-(6-(3-íerc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-d¡h¡dropir¡m¡din-1 (2H)-il)-2- metox¡fenil)naftalen-2-¡l)metanosulfonamida, sal disódica.

24. Un procedimiento para preparar sal monosódlca de N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4- dioxo-3,4-d¡h¡drop¡ñm¡d¡n-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-¡l)metanosulfonam¡da patrón cristalino B que comprende:

suspender sal monosódica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-d¡h¡dropirim¡din-

(2H)-ll)-2-metox¡fen¡l)naftalen-2-il)metanosulfonam¡da de patrón cristalino A en un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en acetonltrllo, etanol, 1-propanol y 2-propanol a temperatura ambiente para formar sal monosódica de N-(6-(3-ferc-but¡l-5-(2,4-d¡oxo-3,4-dihidropiñm¡d¡n-1(2H)-¡l)-2-metoxifenil)naftalen- 2-¡l)metanosulfonamlda de patrón cristalino B.

25. El procedimiento de la reivindicación 24, donde la sal monosódica de patrón cristalino A se prepara por un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23.

26. Un procedimiento para preparar la sal monosódica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- (2H)-¡l)-2-metoxifen¡l)naftalen-2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino B que comprende;

sembrar una solución de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen- 2-¡l)metanosulfonamida con sal monosódica de N-(6-(3-íerc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2- metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino B.

27. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26 que comprende:

disolver N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dropirim¡d¡n-1(2H)-¡l)-2-metox¡fen¡l)naftalen-2-il)metanosulfonam¡da en DMSO a aproximadamente 68 °C;

añadir aproximadamente 0,08 equivalentes en peso de NaOH disuelto de 1:1 v/v de 2-propanol/agua y aproximadamente un volumen Igual de 35,2:1 v/v de 2-propanol/agua;

sembrar la solución con 0,01 equivalentes de sal monosódica de N-(6-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida de patrón cristalino B suspendida en 35,2:1 v/v de 2-propanol/agua;

incubar la suspensión de cristalización a aproximadamente 68 °C durante aproximadamente 1,5 horas; añadir 35,2:1 v/v de 2-propanol/agua a aproximadamente 68 °C durante aproximadamente 7 horas; enfriar la suspensión de cristalización a aproximadamente 0 °C durante no menos de 7 horas; y aislar los cristales por filtración.

28. El procedimiento de la reivindicación 27 que comprende además secarlos cristales a aproximadamente 50 °C a un vacía de aproximadamente 76,2 mmHg (3 pulgadas de mercurio).

29. Un procedimiento para preparar a compuesto que se corresponde en estructura a la fórmula l-LO:

R1

se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace simple carbono-carbono y doble enlace carbono-carbono;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y un grupo protector de nitrógeno;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, metilo, ciclopropilo y ciclobutilo;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, oxo y metilo;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, azido, alqulloxl, alqueniloxi, alqulnlloxl, amlno, amlnocarbonilo, amlnosulfonllo, alquilsulfonilo, carbociclilo y heterociclilo, donde:

(a) el amino, amlnocarbonilo y amlnosulfonllo están opclonalmente sustituidos con:

(1) uno o dos sustituyeles seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo y alquilsulfonilo, o

(2) dos sustituyeles que, junto con el nitrógeno de amlno, forman un heterociclilo de anillo simple y

(b) el alquilo, alquenilo, alquinilo, alqulloxl, alqueniloxi, alquiniloxi y alquilsulfonilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyeles seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amlno, alqulloxl, trlmetllsllllo, carbociclilo y heterociclilo, donde:

el amlno está opclonalmente sustituido con:

(1) uno o dos sustituyeles seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo,

alquinilo, alqullcarbonilo, alquilsulfonilo, alqulloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclllalqullo y

heteroclclllalqullo, o

(2) dos sustituyeles que, junto con el nitrógeno de amino , forman un heterociclilo de anillo simple, y

(c) el carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyeles seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo y heterociclilo, donde:

el amlno está opclonalmente sustituido con:

(1) uno o dos sustituyeles seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo,

alquinilo, alquilcarbonllo, alquilsulfonilo, alqulloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo y

heterociclilalquilo, o

(2) dos sustituyentes que, junto con el nitrógeno de amino, forman un heterociclilo de anillo simple;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfoniloxi, carbociclilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi y halo;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en carbociclilo de anillo 2 condensado y heterociclilo de anillo 2 condensado, donde cada uno de dichos sustituyentes está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en RE, RF, R°, RH, R1, RJ y RK;

cada Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, imino, azido y aldehido, donde:

el amino está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo;

cada Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo, donde:

cada uno de dichos sustituyentes está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en carboxi, hidroxi, halo, amino, imino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano y aminocarbonilo, donde:

el amino, imino, aminosulfonilo, aminocarbonilo, carbociclilo y heterociclil están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxi y alquiloxi, donde:

la porción amino del alquilsulfonilamino está opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo;

cada Rg se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en carbociclilo y heterociclilo, donde:

cada uno de dichos sustituyentes está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano y aminocarbonilo, donde:

el amino, aminosulfonilo y aminocarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyeles seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo y alquinilsulfonilo;

cada Rh se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfoniloxi, alquenilsulfoniloxi y alquinilsulfoniloxi, donde:

cada uno de dichos sustituyentes está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano y aminocarbonilo, donde:

el amino, aminosulfonilo y aminocarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, and

alquinilsulfonilo;

cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilcarbonilo y heterociclilcarbonilo, donde:

(a) el alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo y alquinilcarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano y aminocarbonilo, y

(b) el aminocarbonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquilsulfonilo y alquilsulfonilamino, donde:

el carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo y oxo;

cada RJ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en carbociclilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, alquinilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, alquinilsulfonilamino, aminocarbonilamino, alquiloxicarbonilaminoimino, alquilsulfonilaminoimino, alquenilsulfonilaminoimino y alquinilsulfonilaminoimino, donde:

(a) la porción amino de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo y alquilsulfonilo, donde:

(1) la porción carbociclilo del carbociclilalquilo y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, halo, nitro, ciano, azido, oxo y amino, y

(2) la porción amino del aminocarbonilalquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo,

(b) la porción alquilo, alquenilo y alquinilo de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo y ciano, donde:

el amino está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi, and alquiniloxi, donde:

el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;

(c) las porciones carbociclilo y heterociclilo de dichos sustituyentes están opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, halo, nitro, ciano, azido y amino, donde:

el amino está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo; y

cada Rk se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en aminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo y alquinilsulfonilo, donde:

(a) el alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo y alquinilsulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, cianoy aminocarbonilo, donde:

el amino, aminosulfonilo y aminocarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo; y

(b) el aminosulfonilo está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo,

donde el proceso comprende hacer reaccioar un compuesto de fórmula Ill con un compuesto de fórmula IV en presencia de

(1) catalizador de sal de cobre (I) y

(2) ligando de heteroarilo nitrogenoso,

donde X es halo; y X se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, bromo y yodo

30. El procedimiento de la reivindicación 29, donde el procedimiento se realiza en presencia de una base.

31. El procedimiento de la reivindicación 30, donde la base se selecciona entre el grupo que consiste en sal potásica, sal sódica y sal de cesio.

32. El procedimiento de la reivindicación 29, donde el ligando de heteroarilo nitrogenoso comprende un compuesto de picolinamida que se corresponde en estructura a la fórmula V:

y

11 12 13 14 15 <<e 4 y

R", R, R, R , R, R,D y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquiloxi C1-4, haloalquilo C1-4, cloro y ciano.

33. El procedimiento de la reivindicación 32, donde el ligando de heteroarilo nitrogenoso se selecciona entre el grupo que consiste en 8-hidroxiquinolina, 2-(2-piridil)-benzimidazol, N-(4-ciano-fenil)picolinamida y N-(2- cianofenil)picolinamida.

34. El procedimiento de la reivindicación 29, donde el catalizador de cobre se selecciona entre el grupo que consiste en Cul, CuBr, CuCI, Cu2O y CH3C(O)OCu.