Formulación farmacéutica que comprende atorvastatina cálcica.

Una formulación farmacéutica que comprende atorvastatina cálcica como ingrediente activo y una amina orgánica como sustancia para ajustar el pH,

en donde la cantidad de la sustancia para ajustar el pH se ajusta en la formulación de tal manera que una sola administración incrementa el pH de 900 ml de una solución acuosa de HCI 0, 001 M que tiene un pH de 3 hasta un pH igual o superior al pKa+1 de la atorvastatina cálcica.

Formulación farmacéutica que comprende atorvastatina cálcica La presente invención se refiere a atorvastatina cálcica en una nueva forma farmacéutica, a una nueva composición que comprende atorvastatina cálcica y a una formulación farmacéutica que comprende dicha atorvastatina cálcica o dicha composición de atorvastatina cálcica. Además, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de dicha formulación farmacéutica y al uso de dicha formulación farmacéutica que comprende atorvastatina cálcica como ingrediente activo para el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipidemia y similares.

La atorvastatina cálcica, la sustancia conocida por el nombre químico de sal hemicálcica del ácido (R- (R*, R*) ) -2- (4fIuorofeniI) -H, o-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-feniI- ( (feniIamino) carboniI) -1H-pirrol-1-heptanoico, es conocida como inhibidora de la HMG-CoA reductasa y se usa como un agente antihipercolesterolémico. Procesos para la preparación de atorvastatina y productos intermedios clave se divulgan en las Patentes de los Estados Unidos Números: 5.003.080, 5.097.045, 5.103.024, 5.124.482, 5.149.837, 5.155.251, 5.216.174, 5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.342.952 y 5.397.792. La atorvastatina en las composiciones farmacéuticas disponibles en el mercado se prepara habitualmente como su sal cálcica ya que esto permite formular convenientemente la atorvastatina en las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, en tabletas, cápsulas, polvos y similares, para administración oral.

La atorvastatina cálcica puede existir en una forma amoría o en una de las al menos cuatro formas cristalinas conocidas (Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV) , que se divulgan en las solicitudes de patente WO 97/3958 y WO 97/3959. Se sabe que las formas amorías de muchas sustancias farmacéuticas exhiben diferentes características de disolución y patrones de biodisponibilidad comparado con las formas cristalinas (Konno T, Chem. Pharm. Bull, 1990; 38; 2003 - 2007) . La biodisponibilidad es uno de los parámetros clave para muchas indicaciones terapéuticas y depende de la forma de la sustancia que va a ser usada en la formulación farmacéutica. Los procesos para la cristalización y la preparación, respectivamente, de la sustancia amoría, a veces son difíciles de llevar a cabo, y como producto producen mezclas amorías-cristalinas con una relación intercambiable de ambas formas, es decir, la forma cristalina en lugar de la forma amoría y viceversa. Puesto que existen diferencias en la solubilidad entre las formas individuales de atorvastatina, como enfatiza particularmente la solicitud de patente WO 97/3960, que también tiene un impacto indirecto sobre su biodisponibilidad, es muy importante garantizar la uniformidad de la sustancia que se emplea en una formulación farmacéutica. Además, en el experimento se observó que en un ambiente ácido, no toda la atorvastatina cálcica incorporada en una formulación farmacéutica podía disolverse debido a la escasa solubilidad de la atorvastatina cálcica y se hacía imposible preparar una formulación farmacéutica que fuera terapéuticamente equivalente de forma constante.

El problema de la uniformidad de la atorvastatina cálcica puede resolverse empleando los procesos en su finalización que proporcionen características físicas constantes del producto. El problema se presenta cuando se usa atorvastatina cálcica de características físicas mutuamente variables de varias fuentes diferentes para la preparación de una formulación farmacéutica. Opcionalmente el problema se puede resolver preparando atorvastatina cálcica únicamente en forma cristalina (WO 97/3958 y WO 97/3959) y únicamente en forma amoría (WO 97/3960, WO 01/42209 y la solicitud de patente eslovena P-9900271) , respectivamente, antes de ser incorporada en la formulación, lo que requiere del uso de una operación adicional que da como resultado una pérdida del 5 al 10%. Puesto que debe suministrársele al paciente el medicamento que sea terapéuticamente equivalente de forma constante independientemente de la forma de atorvastatina cálcica (con relación a las características físicas) incorporada en una formulación farmacéutica, se ha decidido resolver el problema de la solubilidad de las diferentes formas de atorvastatina cálcica y consecutivamente su biodisponibilidad a nivel de la formulación. Un argumento adicional para esta decisión es el hecho de que Ia atorvastatina cálcica es una sustancia extremadamente costosa y todas las operaciones adicionales en las que sea posible que se presente una pérdida de la sustancia reducen considerablemente el proceso económico de producción.

La literatura de patentes describe la atorvastatina cálcica como una sustancia inestable y ofrece numerosas soluciones para proporcionar una formulación farmacéutica estable de atorvastatina. Así, por ejemplo, la estabilidad de la formulación puede lograrse mediante la adición de un agente básico o amortiguador a la formulación (WO 00/35425, WO 94/16603) , a saber, mediante la estabilización de la sustancia de acuerdo con un método análogo descrito para la pravastatina sódica en la solicitud de patente WO 01/93860. A fin de preparar una sustancia amoría estabilizada, puede usarse una combinación de los métodos divulgados en los documentos WO 01/93860, la solicitud de patente eslovena P-9900271 y WO 01/42209. Hasta ahora, ninguna de las soluciones descritas sobre las composiciones y formulaciones farmacéuticas de atorvastatina resuelve el problema de la uniformidad de la atorvastatina cálcica con relación a los parámetros físicos (forma cristalina y amoría, respectivamente) y las dificultades asociadas para proporcionar una equivalencia terapéutica de una formulación farmacéutica de atorvastatina cálcica.

Un objetivo de la presente invención es resolver el problema de proporcionar equivalencia terapéutica de atorvastatina cálcica en una forma farmacéutica o comprendida en una composición o en una formulación farmacéutica independientemente de la forma (cristalina, amoría, mezcla de ambas) de atorvastatina cálcica que se use para la preparación de la misma. El objetivo de la presente invención también se refiere a una formulación farmacéutica que contenga una sustancia alcalinizante o amortiguadora que mejore la biodisponibilidad de atorvastatina incrementando su solubilidad y velocidad de disolución en soluciones acuosas.

Estos y otros objetivos se logran mediante la presente invención según se define en las reivindicaciones.

El objetivo anterior se logra mediante una formulación farmacéutica como la definida en la reivindicación 1 y un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9.

Objetivos adicionales de la presente invención pueden lograrse por medio de formas de realización preferidas como las expuestas en las reivindicaciones dependientes.

Las características de Ia presente invención serán más evidentes a partir de la siguiente descripción de las formas de realización preferidas.

Los inventores encontraron sorprendentemente que la atorvastatina cálcica en una forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención o una composición que comprende atorvastatina capaz de proporcionar un pH igual a o mayor que el pKa+1 de atorvastatina cálcica a una solución acuosa mejora la solubilidad de la atorvastatina cálcica disuelta en la misma, de tal manera que es insignificante si se disuelve la forma amoría o la cristalina.

Más específicamente, en los experimentos, el solicitante ha encontrado que la solubilidad de la atorvastatina cálcica en soluciones acuosas se mejora notablemente con valores de pH iguales o superiores al pKa+1, mientras que sorprendentemente las diferencias entre la atorvastatina cálcica en forma cristalina o amoría parecen ser insignificantes. El pKa del grupo carboxilo terminal de la atorvastatina es 4, 5. Con base en lo anterior, cuando el pH en el microambiente gástrico es igual o mayor que pKa+1, más preferiblemente un pH de 6, es probable que resulten a partir de la composición o de la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención que contiene atorvastatina cálcica, diferencias en la solubilidad que no sean perceptibles entre las diferentes formas de atorvastatina cálcica con diferentes características físicas. Las formas de atorvastatina cálcica que tienen diferentes características físicas que pueden estar presentes en la composición o la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención pueden ser ya sea la forma amoría, la forma cristalina o ambas formas simultáneamente. Además, la presente invención no se limita a estas formas, pero cualquier forma física de atorvastatina cálcica puede estar... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende atorvastatina cálcica como ingrediente activo y una amina orgánica como sustancia para ajustar el pH, en donde la cantidad de la sustancia para ajustar el pH se ajusta en la formulación de tal manera que una sola administración incrementa el pH de 900 ml de una solución acuosa de HCI 0, 001 M que tiene un pH de 3 hasta un pH igual o superior al pKa+1 de la atorvastatina cálcica.

2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la amina orgánica es Tris (hidroximetil) metilamina.

3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la atorvastatina cálcica está presente en la formulación en diferentes formas físicas, y en donde la atorvastatina cálcica puede estar presente en la formulación en una forma cristalina y/o amoría al mismo tiempo.

4. La formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la atorvastatina cálcica comprende atorvastatina cálcica amoría que tiene una gran superficie específica de las partículas, y

en donde la atorvastatina cálcica preferiblemente comprende atorvastatina cálcica amoría micronizada.

5. La formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la atorvastatina cálcica comprende atorvastatina cálcica cristalina.

6. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formulación proporciona un pH de 6.

7. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sustancia para ajustar el pH está contenida en la formulación farmacéutica en una cantidad de 0, 2 a 2, 0 mmoles, en particular en una cantidad de 0, 4 a 1, 2 mmoles.

8. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que está en la forma de un polvo, gránulos, una tableta o una cápsula, y/o que comprende además uno o más componentes seleccionados de entre el grupo de agentes de relleno, aglutinantes, sustancias amortiguadoras, sustancias básicas, tensoactivos y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables.

9. Un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende atorvastatiba cálcica como ingrediente activo y una amina orgánica, como sustancia para ajustar el pH,

caracterizado por

las siguientes etapas:

(a) mezclar el ingrediente activo, con al menos un componente seleccionado de entre el grupo que consiste de sustancias alcalinizantes y/o amortiguadoras, agentes de relleno, aglutinantes, desintegrantes, y tensoactivos;

(b) homogenizar la mezcla anterior;

(c) añadir ingredientes adicionales a la mezcla anterior;

(d) homogenizar nuevamente la mezcla resultante; y

(e) procesar finalmente la mezcla nuevamente homogenizada en una forma que pueda ser administrada,

en donde la adición de la sustancia para ajustar el pH se ajusta de tal manera que una sola administración incrementa el pH en 900 ml de una solución acuosa de HCI 0, 001 M que tiene un pH de 3 hasta un pH igual o superior al pKa+1 de la atorvastatina cálcica.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la etapa final de procesamiento (e) es comprimir la mezcla nuevamente homogenizada en tabletas, o

en donde la etapa final de procesamiento (e) es introducir la mezcla nuevamente homogenizada en cápsulas.

11. El proceso de acuerdo con las reivindicación 9 o 10, que comprende además las etapas de:

(f) compactar la mezcla después de homogenización; y

(g) procesamiento adicional que incluyendo trituración y/o porcionamiento de la mezcla compactada antes de añadir ingredientes adicionales.

12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende además las etapas de:

(h) granulación del homogenizado obtenido en la etapa (b) con líquido de granulación; y

(i) secar el granulado obtenido antes de añadir ingredientes adicionales.

13. El proceso de acuerdo con las reivindicación 11 o 12, en donde los ingredientes adicionales se seleccionan de entre el grupo que consiste de agentes de relleno, aglutinantes, desintegrantes, agentes alcalinizantes, y10 deslizantes.

14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde la adición de la sustancia para ajustar el pH se ajusta de modo que una sola administración de la formulación incrementa el pH del ambiente ácido hasta un pH de 5, 5 o más.

15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 para la preparación de una formulación 15 sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la amina orgánica es tris (hidroximetil) metilamina.

17. Una formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una formulación sólida

preparada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para uso en el tratamiento de 20 hipercolesterolemia e hiperlipidemia.