Síntesis asimétrica para compuestos de espiro-oxindol útiles como agentes terapéuticos.
Un método para preparar un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**
como un enantiómero (S) aislado,
o una mezcla de enantiómeros no racémica que tiene un exceso enantiomérico del enantiómero (S) mayor del 80%, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
donde:
p y r son cada uno independientemente 1, 2, 3 o 4;
R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)2-R5, -R9-S(O)m-R5 (donde m es 0, 1 o 2), -R8- OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5;
o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7 donde:
R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y
R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un N-heterociclilo o un N-heteroarilo; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, - R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;
o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;
o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde:
cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo;
cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, - R9-N(R4)R5, -R9-OR5, o -R9-CN; y
R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5;
y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8- CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo;
o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo cuando el grupo heterociclilalquilo o el grupo heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-S(O)mR4 (donde m es 0, 1 o 2), -R8-CN, o -R8-NO2;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, - N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8- C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, - N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y - N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, donde cada m es independientemente 0, 1 o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno de los grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8- S(O)nN(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, y -N(R5)S(O)nR4, donde cada m es independientemente 0, 1 o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o cualesquiera de dos R2adyacentes, junto con los átomos de carbono en el anillo adyacentes a los cuales se unen directamente, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los otros R2, si están presentes, son como se han definido anteriormente;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, - N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8- C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, - N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y - N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, donde cada m es independientemente 0, 1 o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o cualesquiera de dos R3adyacentes, junto con los átomos de carbono en el anillo adyacentes a los cuales se unen directamente, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y los otros R3, si están presentes, son como se han definido anteriormente; cada R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;
o cuando R4 y R5 se unen cada uno al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o un N-heteroarilo;
cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y
cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada;
donde el método comprende introducir quiralidad usando un catalizador de transferencia de fase seleccionado entre una sal de amonio cuaternario de quinidina o cinconina y donde el método comprende tratar un compuesto de fórmula (13):**Fórmula**
donde p, r, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I), como un enantiómero (S) aislado o una mezcla de enantiómeros no racémica que tiene un exceso enantiomérico del enantiómero (S) mayor del 80%, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bajo condiciones de reacción de Mitsunobu adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula (I), tal como se describió anteriormente.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2013/030219.
Solicitante: Xenon Pharmaceuticals Inc.
Nacionalidad solicitante: Canadá.
Dirección: 3650 GILMORE WAY BURNABY, BC V5G 4W8 CANADA.
Inventor/es: MANSOUR,TAREK,SUHAYL, FU,Jianmin, SUN,Shaoyi, CHOWDHURY,Sultan, HEMEON,IVAN WILLIAM, GRIMWOOD,MICHAEL EDWARD.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/407 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D491/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.
PDF original: ES-2714314_T3.pdf
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