Compuestos de piridilfenilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados.
Un compuesto representado por la fórmula estructural (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvate, o clatrato del mismo, en la que:
Y1 es un arilo monocíclico opcionalmente sustituido o un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido, con lacondición de que Y1 no sea un isoxazolilo sustituido o un 1H-pirrolilo sustituido;
L1 es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -NHCH2-, -CH2NH-, -NR-C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(S)-,-NR-C(S)-, o -C(S)-NR-;
uno de X1 o X2 es CH o CZ y el otro es N;
cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, unhalo, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, -S(O)p-alquilo, -C(O)NRR, -(CH2)kNRR, -(CH2)kOR, -(CH2)kSR, ciano,nitro, o haloalcoxi inferior;
R, para cada aparición, se selecciona independientemente de -H o un alquilo;
R3 es H, un alquilo, un haloalquilo, un halo, un haloalcoxi, -OR5, -SR5, o -NR6R7;
R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R5, para cada aparición, es independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmentesustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmentesustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmentesustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;
R6 y R7, para cada aparición, son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmentesustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalqueniloopcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroariloopcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R6 yR7, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, son un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroariloopcionalmente sustituido;
k para cada aparición, es, independientemente, un número entero de 1 a 4;
n es cero, 1 ó 2; y
p, para cada aparición, es independientemente 1 ó 2,
en el que el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene hasta cuatro átomos de carbono.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/002790.
Solicitante: SYNTA PHARMACEUTICALS CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 45 HARTWELL AVENUE LEXINGTON, MA 02421 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: CHEN, SHOUJUN, XIA,ZHI-QIANG, XIE,Yu, JIANG,Jun, ZHANG,JUNYI, BOHNERT,GARY.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D213/75 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D213/81 C07D 213/00 […] › Amidas; Imidas.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/10 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D409/10 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D413/10 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/10 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos de piridilfenilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos químicos biológicamente activos, a saber, derivados piridilfenílicos, que se 5 pueden usar para la inmunosupresión o para tratar o prevenir afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La inflamación es un mecanismo que protege a los mamíferos de patógenos invasores. Sin embargo, mientras que la inflamación transitoria es necesaria para proteger a un mamífero de la infección, la inflamación descontrolada provoca daño tisular y es la causa subyacente de muchas enfermedades. La inflamación se inicia típicamente me
diante la unión de un antígeno a un receptor antigénico de células T. La unión al antígeno por una célula T inicia el influjo de calcio a la célula vía los canales iónicos de calcio, tales como los canales de Ca2+ activados por la liberación de Ca2+ (CRAC) . El influjo de iones calcio inicia a su vez una cascada de señalización que conduce a la activación de estas células y a una respuesta inflamatoria caracterizada por la producción de citocinas.
La interleucina 2 (IL-2) es una citocina que es segregada por células T en respuesta al influjo de iones calcio en la célula. IL-2 modula efectos inmunológicos en muchas células del sistema inmunitario. Por ejemplo, es un potente mitógeno de células T que se requiere para la proliferación de células T, promoviendo su progresión desde la fase G1 a S del ciclo celular; estimula el crecimiento de células NK; y actúa como un factor de crecimiento para las células B y estimula la síntesis de anticuerpos.
IL-2, aunque útil en la respueseta inmunitaria, puede provocar una variedad de problemas. IL-2 daña la barrera hematoencefálica y el endotelio de vasos cerebrales. Estos efectos pueden ser las causas subyacentes de efectos secundarios neuropsiquiátricos observados con la terapia con IL-2, por ejemplo fatiga, desorientación y depresión. También altera el comportamiento electrofisiológico de las neuronas.
Debido a sus efectos tanto en células T como B, IL-2 es un regulador central principal de las respuestas inmunitarias. Desempeña un papel en reacciones inflamatorias, vigilancia de tumores, y hematopoyesis. También afecta a la producción de otras citocinas, induciendo la secreción de IL-1, TNF-! y TNF-∀, así como estimulando la síntesis de IFN-# en leucocitos periféricos.
Las células T que son incapaces de producir IL-2 se convierten en inactivas (anérgicas) . Esto las hace potencialmente inertes a cualquier estimulación antigénica que pueden recibir en el futuro. Como resultado, los agentes que inhiben la producción de IL-2 se pueden usar para la inmunosupresión o para tratar o prevenir inflamación y trastor
nos inmunitarios. Este enfoque se ha validado clínicamente con fármacos inmunosupresores tales como ciclosporina, FK506, y RS61443. A pesar de esta prueba de concepto, los agentes que inhiben la producción de IL-2 siguen estando lejos del ideal. Entre otros problemas, las limitaciones de eficacia y los efectos secundarios indeseados (incluyendo nefrotoxicidad dependiente de la dosis, e hipertensión) impiden su uso.
La sobreproducción de citocinas proinflamatorias distintas de IL-2 también ha estado implicada en muchas enferme
dades autoinmunitarias. Por ejemplo, la interleucina 5 (IL-5) , una citocina que incrementa la producción de eosinófilos, aumenta en el asma. La sobreproducción de IL-5 está asociada con la acumulación de eosinófilos en la mucosa bronquial asmática, una característica distintiva de la inflamación alérgica. De este modo, los pacientes con asma y otros trastornos inflamatorios que implican la acumulación de eosinófilos se beneficiarían del desarrollo de nuevos fármacos que inhiban la producción de IL-5.
La interleucina 4 (IL-4) y la interleucina 13 (IL-13) se han identificado como mediadores de la hipercontractibilidad del músculo liso encontrados en enfermedad inflamatoria del intestino y en asma. De este modo, los pacientes con asma y con enfermedad inflamatoria del intestino se beneficiarían del desarrollo de nuevos fármacos que inhibiesen la producción de IL-4 e IL-13.
El factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) es un regulador de la maduración de la 45 población de estirpe granulocítica y macrofágica, y se ha implicado como factor clave en enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Se ha demostrado que el bloqueo de anticuerpos anti-GM-CSF mejora la enfermedad autoinmunitaria. De este modo, el desarrollo de nuevos fármacos que inhiban la producción de GM-CSF sería beneficioso para pacientes con enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.
En el documento WO 2005/009539 se describen compuestos para la inflamación y usos inmunorrelacionados, en el 50 que los compuestos son derivados de fenilo y de piridilo que tienen un patrón de sustitución específico y muestran una eficacia y actividad específicas, que aún se ha de mejorar.
Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevos fármacos que resuelvan uno o más de los puntos débiles de los fármacos actualmente usados para la inmunosupresión o en el tratamiento o prevención de trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos y trastornos autoinmunitarios. Las propiedades deseables de nuevos fármacos incluyen eficacia frente a enfermedades o trastornos que actualmente no son tratables o son malamente tratables, nuevo mecanismo de acción, biodisponibilidad oral, y/o efectos secundarios reducidos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Esta invención satisface las necesidades mencionadas anteriormente proporcionando ciertos derivados piridilfenílicos que inhiben la actividad de los canales de iones CRAC e inhiben la producción de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM10 CSF, TNF-!, e IFN-#. Estos compuestos son particularmente útiles para la inmunosupresión y/o para tratar o prevenir estados inflamatorios y trastornos inmunitarios.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (II) :
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o clatrato de los mismos, en la que:
Y1 es un arilo monocíclico opcionalmente sustituido o un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido, con la condición de que Y1 no sea un isoxazolilo sustituido o un 1H-pirrolilo sustituido; L1 es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -NHCH2-, -CH2NH-, -NR-C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (S) -,
- NR-C (S) -, o -C (S) -NR-; uno de X1 o X2 es CH o CZ y el otro es N; 20 cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un halo,
un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, -S (O) p-alquilo, -C (O) NRR, - (CH2) kNRR, - (CH2) kOR, - (CH2) kSR, ciano, nitro, o haloalcoxi inferior; R, para cada aparición, se seleccióna independientemente de -H o un alquilo; R3 es H, un alquilo, un haloalquilo, un halo, un haloalcoxi, -OR5, -SR5, o -NR6R7;
R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido; R5, para cada aparición, es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; 30 R6 y R7, para cada aparición, son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcio
nalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, son un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
k, para cada aparición, es independientemente un número entero de 1 a 4;
n es cero, 1 ó 2; y
p, para cada aparición, es independientemente 1 ó 2.
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o clatrato del mismo, es particular
mente útil inhibiendo la activación (por ejemplo, activación en respuesta a un antígeno) de células inmunitarias (por ejemplo, células T y/o células B) . En particular, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o clatrato del mismo, puede inhibir la producción... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la fórmula estructural (II) :
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvate, o clatrato del mismo, en la que:
L1 es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -NHCH2-, -CH2NH-, -NR-C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (S) -, -NR-C (S) -, o -C (S) -NR-;
uno de X1 o X2 es CH o CZ y el otro es N;
cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un halo, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, -S (O) p-alquilo, -C (O) NRR, - (CH2) kNRR, - (CH2) kOR, - (CH2) kSR, ciano, nitro, o haloalcoxi inferior;
R, para cada aparición, se selecciona independientemente de -H o un alquilo;
R3 es H, un alquilo, un haloalquilo, un halo, un haloalcoxi, -OR5, -SR5, o -NR6R7;
R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R5, para cada aparición, es independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;
R6 y R7, para cada aparición, son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, son un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
k para cada aparición, es, independientemente, un número entero de 1 a 4;
n es cero, 1 ó 2; y
p, para cada aparición, es independientemente 1 ó 2,
en el que el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene hasta cuatro átomos de carbono.
cuales está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de un alquilo inferior o un halo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Y1 es a difluorofenilo o 4-metil-1, 2, 3-tiadiazol-5-ilo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que L1 es -NR-C (O) -; y R es -H.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un furanilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un tetrazolilo opcionalmente sustituido, siendo preferiblemente oxazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, [1, 3, 4]oxadiazol-2
ilo, piridin-3-ilo, o piridin-2-ilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es -H, cloro, fluoro, bromo, metilo, o metoxi.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 0.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1; y Z es metilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 es N; y X2 es CH. 15 11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X2 es N; y X1 es CH.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 2, 6-Difluoro-N-[5- (2-metil-5-oxazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-benzamida; N-[5- (2-Cloro-5-oxazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-2, 6-difluoro-benzamida; N-[5- (2-Cloro-5-tiazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-2, 6-difluoro-benzamida;
2, 6-Difluoro-N-[6- (2-metil-5-oxazol-2-il-fenil) -piridin-3-il]-benzamida; [5- (2-cloro-5-tiazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1, 2, 3]tiadiazol-5-carboxílico; [5- (2-metil-5-oxazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1, 2, 3]tiadiazol-5-carboxílico; [5- (2-cloro-5-oxazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1, 2, 3]tiadiazol-5-carboxílico; Hidrocloruro de 2, 6-difluoro-N-[6- (2-metil-5-oxazol-2-il-fenil) -piridin-3-il]-benzamida;
4-metil-N- (5- (2-metil-5- (oxazol-5-il) fenil) piridin-2-il) -1, 2, 3-tiadiazol-5-carboxamida; 3-Metil-N-[5- (2-metil-5-oxazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-isonicotinamida; 3-Metil-N-[6- (2-metil-5-oxazol-2-il-fenil) -piridin-3-il]-isonicotinamida; 2, 6-Difluoro-N-[5-metil-6- (3-oxazol-2-il-fenil) -piridin-3-il]-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[4-metil-5- (3-oxazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-benzamida;
2, 6-Difluoro-N-[6-metil-5- (3-oxazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[5- (2-metil-5-tiazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-benzamida; 3-Metil-N-[5- (2-metil-5-tiazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-isonicotinamida; 3-Metil-N-[6- (2-metil-5-tiazol-2-il-fenil) -piridin-3-il]-isonicotinamida; 2, 6-Difluoro-N-[6- (2-metil-5-tiazol-2-il-fenil) -piridin-3-il]-benzamida;
Hidrocloruro de 2, 6-difluoro-N-[6- (2-metil-5-tiazol-2-il-fenil) -piridin-3-il]-benzamida; N-[5- (2-Cloro-5-tiazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-3-metil-isonicotinamida;
N-[6- (2-Cloro-5-tiazol-2-il-fenil) -piridin-3-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[6- (2-Cloro-5-tiazol-2-il-fenil) -piridin-3-il]-2, 6-difluoro-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[5- (2-metil-5-oxazol-5-il-fenil) -piridin-2-il]-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[6- (2-metil-5-oxazol-5-il-fenil) -piridin-3-il]-benzamida;
2, 6-Difluoro-N-[6- (5-isoxazol-5-il-2-metil-fenil) -piridin-3-il]-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[5- (5-isoxazol-5-il-2-metil-fenil) -piridin-2-il]-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-{5-[2-metil-5- (3-metil-isoxazol-5-il) -fenil]-piridin-2-il}-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-{6-[2-metil-5- (3-metil-isoxazol-5-il) -fenil]-piridin-3-il}-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[6- (2-metil-5-piridin-3-il-fenil) -piridin-3-il]-benzamida;
2, 6-Difluoro-N-[6- (2-metil-5-piridin-2-il-fenil) -piridin-3-il]-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[5- (2-metil-5-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[5- (2-metil-5-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il-fenil) -piridin-2-il]-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[5- (5-furan-2-il-2-metil-fenil) -piridin-2-il]-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[5- (2-metil-5-tiofen-2-il-fenil) -piridin-2-il]-benzamida;
2, 6-Difluoro-N-[5- (5-furan-3-il-2-metil-fenil) -piridin-2-il]-benzamida; 2, 6-Difluoro-N-[5- (2-metil-5-tiofen-3-il-fenil) -piridin-2-il]-benzamida; N- (5- (2-metoxi-5- (oxazol-5-il) fenil) piridin-2-il) -4-metil-1, 2, 3-tiadiazol-5-carboxamida; N- (5- (5- (isoxazol-5-il) -2-metilfenil) piridin-2-il) -4-metil-1, 2, 3-tiadiazol-5-carboxamida; 2, 6-difluoro-N- (5- (2-metil-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) piridin-2-il) benzamida;
2, 6-difluoro-N- (5- (2-metil-5- (oxazol-5-il) fenil) piridin-2-il) benzamida; N- (5- (2-cloro-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) piridin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida; N- (6- (2-cloro-5- (tiazol-2-il) fenil) piridin-3-il) -2, 6-difluorobenzamida; Sal del ácido clorhídrico de la N- (6- (2-cloro-5- (tiazol-2-il) fenil) piridin-3-il) -2, 6-difluorobenzamida; 2, 6-Difluoro-N- (6- (2-metil-5- (tiazol-2-il) fenil) piridin-3-il) benzamida;
2, 6-Difluoro-N- (6- (2-metil-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) piridin-3-il) benzamida; N- (6- (2-cloro-5- (oxazol-2-il) fenil) piridin-3-il) -2, 6-difluorobenzamida; Sal del ácido clorhídrico de la N- (6- (2-cloro-5- (oxazol-2-il) fenil) piridin-3-il) -2, 6-difluorobenzamida; 2, 6-Difluoro-N- (6- (2-metil-5- (oxazol-5-il) fenil) piridin-3-il) benzamida; Sal del ácido clorhídrico de la 2, 6-difluoro-N- (6- (2-metil-5- (oxazol-5-il) fenil) piridin-3-il) benzamida; o 4-cloro-2-fluoro-N- (6- (2-metil-5- (oxazol-2-il) fenil) piridin-3-il) benzamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvate, o clatrato del mismo.
13. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en un método 55 para tratar o prevenir un trastorno inmunitario, o para tratar o prevenir una afección inflamatoria, o para suprimir el sistema inmunitario, o para tratar o prevenir un trastorno alérgico.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple, miastenia grave, Guillain-Barré, uveítis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome antifosfolípido, vasculitis tales como granulomatosis de Wegener y enfermedad de Behcet, psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmuni
taria, diabetes mellitus tipo 1 o mediada inmunitariamente, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunitarias, trastorno autoinmunitario de la glándula suprarrenal, artritis reumatoide, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, síndrome de Sjogren, rechazo de transplante, rechazo de injerto de piel, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con la resorción ósea aumentada, enfermedad inflamatoria del intestino, ileítis, colitis ulcerosa, síndrome de Barrett, enfermedad de Crohn,
asma, síndrome disneico del adulto, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, distrofia de la córnea, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmitis simpática, endoftalmitis, gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones urémicas, glomerulonefritis, nefrosis, esclerodermatitis, eccema, enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotró
fica, encefalitis vírica o autoinmunitaria, trastornos autoinmunitarios, vasculitis por complejos inmunitarios, lupus sistémico y eritematodes, lupus eritematoso sistémico (SLE) , cardiomiopatía, enfermedad cardíaca isquémica, hipercolesterolemia, aterosclerosis, preeclamsia, insuficiencia hepática crónica, trauma cerebral y de la médula espinal, cáncer, rinitis alérgica, sinusitis, rinosinusitis, otitis media crónica, otitis media recurrente, reacciones a fármacos, reacciones a picaduras de insectos, reacciones al látex, conjuntivitis, urticaria, reacciones de anafilaxis, reacciones anafilactoides, dermatitis atópica, asma, y alergias alimentarias.
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