1,2,3-triazoles inhibidores de la polimerización de la tubulina para el tratamiento de trastornos proliferativos.

Un compuesto representado por la fórmula (VII):**Fórmula**

o una sal,

un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:uno de Rk o Rl es -H y el otro es**Fórmula**

uno de los anillos E o F está sustituido con tres o cuatro sustituyentes y el otro está sustituido con uno o mássustituyentes; y

con la condición de que cuando Rk es -H, entonces el Anillo E no es 4-aminofenilo.

1, 2, 3-triazoles inhibidores de la polimerización de la tubulina para el tratamiento de trastornos proliferativos Solicitudes relacionadas La presente Solicitud reivindica el beneficio de la de Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/702.237, presentada el 25 julio de 2005, la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/749.418, presentada el 12 diciembre de 2005, y la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/780.488, presentada el 8 marzo 2006.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos químicos biológicamente activos, en concreto derivados de [1, 2, 3]triazol que se pueden usar para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos.

Antecedentes de la invención En la actualidad se dispone de numerosos procedimientos químicos terapéuticos para usarse en el tratamiento del cáncer. Uno de los procedimientos con más éxito es el uso de agentes antimitóticos que interfieren con el ensamblaje o desensamblaje de los microtúbulos. Dado que el ensamblaje y desensamblaje de los microtúbulos es necesario para la mitosis, la inhibición del ensamblaje o del desensamblaje de los microtúbulos interfiere con la proliferación celular. Por lo tanto, los compuestos que inhiben el ensamblaje de los microtúbulos son útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones que están causadas o exasperadas por una proliferación celular rápida o anormal, tal como el cáncer.

Diversos agentes antimitóticos han tenido una considerable eficacia clínica. Por ejemplo, los siguientes alcaloides de la vinca que inhiben el ensamblaje de los microtúbulos han probado ser clínicamente eficaces: la vincristina se ha usado eficazmente para tratar tumores malignos hematológicos y carcinoma de pulmón no microcítico; la vinblastina se ha usado eficazmente para tratar tumores malignos hematológicos, carcinomas de testículo y carcinoma de pulmón no microcítico; y la vinorelbina se ha usado eficazmente para tratar tumores malignos hematológicos, carcinomas de mama y carcinoma de pulmón no microcítico. Además, los taxanos que inhiben el desensamblaje de los microtúbulos también han probado ser clínicamente eficaces. Por ejemplo, el paclitaxel se ha mostrado eficaz en el tratamiento de carcinomas de mama, de ovario y de pulmón no microcítico; y Docetaxel ha sido eficaz en el tratamiento de carcinomas de mama y de pulmón no microcítico.

A pesar de estos éxitos, los agentes antimitóticos disponibles son inadecuados por diversas razones. Por ejemplo, paclitaxel, docetaxel y vincristina están asociados con una importante neuropatía que puede limitar su uso en cursos repetidos de la terapia. Además, tanto los alcaloides de la vinca como los taxanos son buenos sustratos para la bomba de flujo de glicoproteína P de 170 kDa (Pgp) que se encuentra en la mayoría de las células multirresistentes a fármacos. Esta proteína bombea el fármaco al exterior de las células tumorales causando que las células tumorales se vuelvan resistentes al tratamiento. Una vez que el cáncer del paciente se vuelve multirresistente a los fármacos, habitualmente existe poco que se pueda hacer para detener o retardar más el progreso de la enfermedad.

El documento WO 2005/000300, publicado el 6 enero de 2005, se titula "Substituted 5-membered ring compounds and their use".

El documento WO 2004/026307, publicado en el 1 de abril de 2004, se titula "Triazol derivatives as transforming growth factor (TGF) inhibitors".

El documento WO 02/088097, publicado el 7 noviembre de 2002, se titula "Triazol-derived kinase inhibitors and uses thereof".

Townes J. A., y col., Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 2004, 14 (19) , 4945-4948, se titula "The development of new biciclic pirazol-based cytokine synthesis inhibitors".

Pati H. N., y col., Heterociclic Communications, 2005 11 (2) , 117-120, se titula "Synthesis and biological evaluation of cis-combretastatin analogs and their novel 1, 2, 3-triazol derivatives".

El documento WO 2004/002965, publicado el 8 enero de 2004, se titula "Ar y lcarbonylpiperazines and heteroar y lcarbonyl-piperazines and the use thereof for treating bening and malignant tumour diseases".

Por lo tanto, todavía existe la necesidad de nuevos fármacos que superen los defectos de los fármacos usados en la actualidad mencionados anteriormente para el tratamiento del cáncer. Las propiedades deseables de los nuevos fármacos anticancerosos incluyen un buen índice terapéutico, eficacia frente a tumores que en la actualidad son intratables o difícilmente tratables, eficacia frente a tumores con multirresistencia a fármacos y/o efectos secundarios reducidos.

Sumario de la invención La presente invención satisface las necesidades mencionadas anteriormente al proporcionar ciertos derivados de [1, 2, 3]triazol que inhiben la polimerización de la tubulina. Los compuestos de la invención también son capaces de dirección vascular, en particular, de bloquear, ocluir, o interrumpir de otra manera del flujo sanguíneo en una neovasculatura. Estos compuestos son particularmente útiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos, tales como cáncer.

La invención se refiere a compuestos como se definen en la reivindicación 1.

La presente invención desvela compuestos de fórmula (I) :

o una sal, un solvato, un clatrato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

uno de Ra o Rb es -H y el otro es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, Ra no es acridinilo; y R2 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

La presente invención también desvela compuestos de fórmula (IA) :

o una sal, un solvato, un clatrato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que uno de Ra

o Rb es -H y el otro es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

Rx es (Raa) m, -Raa-C (O) (CH2) nC (O) OH, -C (O) (CH2) nC (O) OH, -C (O) YRz, -C (O) NH-Raa, o - (Raa) qC (O) (Y1) ; Ry es -H o alquilo inferior; Rw es -H, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, ciano, un haloalquilo, un alcoxi, un haloalcoxi, un halo, un amino, un alquilamino, un dialquilamino, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, nitro, un éster de alquilo, o hidroxilo; R7, en cada aparición, es independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; Raa es un residuo de aminoácido o un análogo de residuo de aminoácido; Y es CH2, O, o NH; Rz es Alq-NH2, Alq-C (O) OH, Het, o Y1; Alq es un alquileno opcionalmente sustituido; Het es un heteroalquilo opcionalmente sustituido; Y1 es un polímero soluble en agua con un peso molecular menor de 60.000 daltons; n es 1, 2, 3 o 4; m es un número entero de 1 a 10; y q es 0 o 1.

En una realización del compuesto desvelado, en los compuestos representados por la fórmula (IA) , ninguno de Ra o Rb es acridinilo.

La presente invención también desvela compuestos de fórmula (IB) :

o una sal, un solvato, un clatrato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que uno de Ra o Rb es -H y el otro es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Rw es -H, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, ciano, un haloalquilo, un alcoxi, un haloalcoxi, un halo, un amino, un alquilamino, un dialquilamino, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, nitro, un éster de alquilo, o hidroxilo; R7, en cada aparición, es independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido. En otra realización, en los compuestos representados por la fórmula (IB) , ninguno de Ra o Rb es acridinilo.

Los compuestos de la invención son los que se definen como tales posteriormente y en las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos de la invención o las sales, los solvatos o los clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos son potentes agentes antimitóticos que inhiben la polimerización de la tubulina, y por lo tanto pueden inhibir el crecimiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (VII) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Rk o Rl es -H y el otro es uno de los anillos E o F está sustituido con tres o cuatro sustituyentes y el otro está sustituido con uno o más sustituyentes; y con la condición de que cuando Rk es -H, entonces el Anillo E no es 4-aminofenilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula estructural (III) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Re o Rfes -H y el otroes R3, R4, R5 y R6 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; R7 y R8, en cada aparición, son, independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; R9 es -H, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11 -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11;

o R6 y R9 juntos forman -OCH2O- o -OCH2CH2O-; y R10 y R11, en cada aparición, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R6 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, -OH, -SH, -NH2, halo, dialquil inferior amino, alquil inferior amino, nitro, ciano, piridinilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, oxazolilo, -SP (O) (OR12) 2, -OP (O) (OR12) 2, OC (O) R12, -OS (O) 2 (OR12) , tetrazolilo, 1-metil-tetrazolilo, -NHC (O) R12 o -NHC (O) CH (R21) NH2, en los que R12 en cada aparición es independientemente -H o un alquilo inferior; y R21 es H o una cadena lateral de aminoácido; R9 es -H, halo, -OH, -SH, -NH2, carboxi, -OP (O) (OR12) 2, -SP (O) (OR12) 2, -NHC (O) R12, -NHC (O) CH (R21) NH2, OS (O) 2 (OR12) , alcoxicarbonilo inferior o alcoxi inferior; y R3, R4, y R5 son cada uno, independientemente, un alquilo inferior, un alcoxi inferior u -OH; y en el que:

un alquilo inferior es un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; un alcoxi inferior es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; un alquilsulfanilo inferior es un radical alquilsulfanilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula estructural (VIII) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Rm o Rn es -H y el otro es R3, R4, R5 y R6 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; R9 es -H, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11;

o R6 y R9 juntos forman -OCH2O- o -CH2CH2O-; y 20 R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que:

R6 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, -OH, -SH, -NH2, halo, dialquil inferior amino, alquilo inferior amino, nitro, ciano, piridinilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, oxazolilo, -SP (O) (OR12) 2, -OP (O) (OR, 2) 2, OC (O) R12, -OS (O) 2 (OR12) , tetrazolilo, 1-metil-tetrazolilo, -NHC (O) R12 o -NHC (O) CH (R21) NH2, en los que R12 en cada aparición es independientemente -H o un alquilo inferior; y R21 es H o una cadena lateral de aminoácido; R9 es -H, halo, -OH, -SH, -NH2, carboxi, -OP (O) (OR12) 2, -SP (O) (OR12) 2, -NHC (O) R12, -NHC (O) CH (R21) NH2, OS (O) 2 (OR12) , alcoxicarbonilo inferior o alcoxi inferior; y R3, R4 y R5 son cada uno, independientemente, un alquilo inferior, un alcoxi inferior u -OH; y en el que:

un alquilo inferior es un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;

un alcoxi inferior es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; un alquilsulfanilo inferior es un radical alquilsulfanilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula estructural (IX) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Ro o Rp es -H y el otroes R4, R5, R6 y R17 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; R9 es -H, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11:

o R6 y R9 juntos forman -OCH2O- o -OCH2CH2O-; y R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que:

R6 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, -OH, -SH, -NH2, halo, dialquil inferior amino, alquil inferior amino, nitro, ciano, piridinilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, oxazolilo, -SP (O) (OR12) 2, -OP (O) (OR12) 2, OC (O) R12, -OS (O) 2 (OR12) , tetrazolilo, 1-metil-tetrazolilo, -NHC (O) R12 o -NHC (O) CH (R21) NH2, en los que R12 en cada aparición es independientemente -H o un alquilo inferior; y R21 es H o una cadena lateral de aminoácido; R9 es -H, halo, -OH, -SH, -NH2, carboxi, -OP (O) (OR12) 2, -SP (O) (OR12) 2, -NHC (O) R12, -NHC (O) CH (R21) NH2, OS (O) 2 (OR12) , alcoxicarbonilo inferior o alcoxi inferior; y R4, R5 y R17 son cada uno, independientemente, un alquilo inferior, un alcoxi inferior u -OH; y en el que:

un alquilo inferior es un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;

un alcoxi inferior es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;

un alquilsulfanilo inferior es un radical alquilsulfanilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula estructural (X) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Rq o Rr es -H y el otro es R3, R5, R6 y R18 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; R9 es -H, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, - OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11;

o R6 y R9 juntos forman -OCH2O- o -OCH2CH2O-; y R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que:

R6 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, -OH, -SH, -NH2, halo, dialquil inferior amino, alquil inferior amino, nitro, ciano, piridinilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, oxazolilo, -SP (O) (OR12) 2, -OP (O) (OR12) 2, OC (O) R12, -OS (O) 2 (OR12) , tetrazolilo, 1-metil-tetrazolilo, -NHC (O) R12 o -NHC (O) CH (R21) NH2, en los que R12 en cada aparición es independientemente, -H o un alquilo inferior; y R21 es H o una cadena lateral de aminoácido; R9 es -H, halo, -OH, -SH, -NH2, carboxi, -OP (O) (OR12) 2, -SP (O) (OR12) 2, -NHC (O) R12, -NHC (O) CH (R21) NH2, OS (O) 2 (OR12) , alcoxicarbonilo inferior o alcoxi inferior; y R4, R5 y R18 son cada uno, independientemente, un alquilo inferior, un alcoxi inferior u -OH; y en el que:

un alquilo inferior es un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; un alcoxi inferior es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; un alquilsulfanilo inferior es un radical alquilsulfanilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula estructural (XI) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Rs o Rtes -H y el otroes R3, R4, R5, R6 y R18 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; R9 es -H, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11;

o R6 y R9 juntos forman -OCH2O- o -OCH2CH2O-; y R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que:

R6 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, -OH, -SH, -NH2, halo, dialquil inferior amino, alquil inferior amino, nitro, ciano, piridinilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, oxazolilo, -SP (O) (OR12) 2, -OP (O) (OR12) 2, OC (O) R12, -OS (O) 2 (OR12) , tetrazolilo, 1-metil-tetrazolilo, -NHC (O) R12 o -NHC (O) CH (R21) NH2, en los que R12 en cada aparición es independientemente -H o un alquilo inferior; y R21 es H o una cadena lateral de aminoácido; R9 es -H, halo, -OH, -SH, -NH2, carboxi, -OP (O) (OR12) 2, -SP (O) (OR12) 2, -NHC (O) R12, -NHC (O) CH (R21) NH2, OS (O) 2 (OR12) , alcoxicarbonilo inferior o alcoxi inferior; y R3, R4, R5 y R18 son cada uno, independientemente, un alquilo inferior, un alcoxi inferio u -OH; y en el que:

un alquilo inferior es un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; un alcoxi inferior es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; un alquilsulfanilo inferior es un radical alquilsulfanilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula estructural (IIIA) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Re o Rfes -H y el otroes R3, R4 y R5 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, - OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; Rx es (Raa) m, -Raa-C (O) (CH2) nC (O) OH, -C (O) (CH2) nC (O) OH, -C (O) YR2, -C (O) NH-Raa o - (Raa) qC (O) (Y1) ; Ry es -H o un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; Rw es -H, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, ciano, un haloalquilo, un alcoxi, un haloalcoxi, un halo, un amino, un alquilamino, un dialquilamino, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, nitro, un éster de alquilo o hidroxilo; Raa es un residuo de aminoácido o un análogo de residuo de aminoácido; Y es CH2, O o NH; Rz es Alq-NH2, Alq-C (O) OH, Het o Y1; Alq es un alquileno opcionalmente sustituido; Het es un heteroalquilo opcionalmente sustituido; Y1 es un polímero soluble en agua con un peso molecular menor de 60.000 daltons; n es 1, 2, 3 o 4; m es un número entero de 1 a 10; q es 0 o 1; y R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R3, R4 y R5 son cada uno, independientemente, un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono u -OH.

14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que Rx es Raa, -C (O) YRz o -C (O) NH-Raa.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que Rx es Raa.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que Raa es glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, fenilalanina, tirosina, triptófano, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, arginina, histidina, lisina o prolina.

17. El compuesto de la reivindicación 12, en el que Y es PEG, HPMA copolímero-metacriloil-Gly-Phe-Leu-Glyetilendiamina o HPMA copolímero-metacriloil-Gly-Phe-Leu-Gly-OH.

18. El compuesto de la reivindicación 12, en el que

R3, R4 y R5 son cada uno metoxi; Rx es Raa; Ry es -H; y Rw es metoxi.

19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula (IXA) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Ro o Rp es -H y el otroes R4, R5 y R17 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11;

R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2; y Rx, Ry y Rw son como se han definido en la reivindicación 12.

20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula (XA) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Rq o Rr es -H y el otro es R3, R5, y R18 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2; y Rx, Ry y Rw son como se han definido en la reivindicación 12.

21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula (XIA) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Rs o Rtes -H y el otroes R3, R4, R5 y R18 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2; y

Rx, Ry y Rw son como se han definido en la reivindicación 12.

22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula estructural (IIIB) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Re o Rfes -H y el otroes R3, R4, y R5 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo 20 opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7,

OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2; y Rw es como se ha definido en la reivindicación 12.

23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que R3, R4 y R5 son cada uno, independientemente, un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono u -OH.

24. El compuesto de la reivindicación 22, en el que R3, R4, R5 y Rw son cada uno metoxi.

25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula (IXB) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Ro o Rp es -H y el otroes R4, R5 y R17 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2; y

Rw es como se ha definido en la reivindicación 12.

26. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula (XB) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Rq o Rr es -H y el otro es R3, R5 y R18 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11; R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2; y Rw es como se ha definido en la reivindicación 12.

27. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula (XIB) :

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: uno de Rs o R1es -H y el otroes R3, R4, R5 y R18 son cada uno, independientemente, halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un haloalcoxi, un heteroalquilo, -OR7, -NR10R11, -C (O) R7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -OP (O) (OR7) 2, -SP (O) (OR7) 2, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7 o -S (O) pNR10R11 ; R7, R8, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 2; y

Rw es como se ha definido en la reivindicación 12.

28. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula:

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

29. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula:

o una sal, un solvato o un clatrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

30. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.

31. La composición farmacéutica de la reivindicación 30, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para su uso en la inhibición de la polimerización de la tubulina en una célula.

33. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo.

34. Compuesto para su uso como se reivindica en la reivindicación 33, en el que el trastorno proliferativo es degeneración macular.

35. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para su uso en bloquear, ocluir o 10 interrumpir de otra manera el flujo sanguíneo en una neovasculatura.

36. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la preparación de un medicamento para la inhibición de la polimerización de la tubulina en una célula.

37. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo.

38. Uso como se reivindica en la reivindicación 33, en el que el trastorno proliferativo es degeneración macular.

39. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la preparación de un medicamento para bloquear, ocluir o interrumpir de otra manera el flujo sanguíneo en una neovasculatura.