Compuestos de heterociclo-arilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

2,6-difluoro-N-(4-(5-(isoxazol-5-il)-3-metiltiofen-2-il)fenil)benzamida;

2,6-difluoro-N-(4-(3-metil-5-(tiazol-2-il)tiofen-2-il)fenil)benzamida;

2,6-difluoro-N-(4-(3-metil-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tiofen-2-il)fenil)benzamida;

2,6-difluoro-N-(5-(2-metil-5-(oxazol-5-il)tiofen-3-il)piridin-2-il)benzamida;

2,6-difluoro-N-(4-(3-metil-5-(piridin-3-il)tiofen-2-il)fenil)benzamida;

2,6-difluoro-N-(4-(2-metil-5-(piridin-3-il)tiofen-3-il)fenil)benzamida;

2,6-difluoro-N-(4-(2-metil-5-(tiazol-2-il)tiofen-3-il)fenil)benzamida;

2,6-difluoro-N-(4-(2-metil-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)tiofen-3-il)fenil)benzamida;

2,6-difluoro-N-(6-(2-metil-5-(oxazol-5-il)tiofen-3-il)piridin-3-il)benzamida;

N-(4-(5-(1H-imidazol-5-il)-2-metiltiofen-3-il)fenil)-2,6-difluorobenzamida;

2,6-difluoro-N-(4-(2-metil-5-(4-metilpiridin-3-il)tiofen-3-il)fenil)benzamida;

N-(4-(5-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-2-metiltiofen-3-il)fenil)-2,6-difluorobenzamida;

2,6-difluoro-N-(5-(2-metil-5-(tiazol-2-il)tiofen-3-il)piridin-2-il)benzamida;

N-(5-(5-(1H-imidazol-5-il)-2-metiltiofen-3-il)piridin-2-il)-2,6-difluorobenzamida;

2,6-difluoro-N-(5-(2-metil-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tiofen-3-il)piridin-2-il)benzamida;

3-metil-N-(5-(2-metil-5-(oxazol-5-il)tiofen-3-il)piridin-2-il)isonicotinamida;

N-(4-(5-(4-cloropiridin-3-il)-2-metiltiofen-3-il)fenil)-2,6-difluorobenzamida;

2,6-difluoro-N-(4-(5-(4-metoxipiridin-3-il)-2-metiltiofen-3-il)fenil)benzamida;

2,6-difluoro-N-(4-(2-metil-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tiofen-3-il)fenil)benzamida;

hidrocloruro de 2,6-difluoro-N-(4-(2-metil-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tiofen-3-il)fenil)benzamida; o

N-(4-(5-(1-etil-1H-imidazol-5-il)-2-metiltiofen-3-il)fenil)-2,6-difluorobenzamida; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuestos de heterociclo-arilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a compuestos químicos biológicamente activos, a saber, derivados fenílicos y piridinílicos, que se pueden usar para la inmunosupresión o usar para tratar o prevenir afecciones inflamatorias, trastornos alérgicos y trastornos inmunitarios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La inflamación es un mecanismo que protege a los mamíferos de patógenos invasores. Sin embargo, mientras que la inflamación transitoria es necesaria para proteger a un mamífero de la infección, la inflamación descontrolada provoca daño tisular y es la causa subyacente de muchas enfermedades. La inflamación se inicia típicamente mediante la unión de un antígeno a un receptor antigénico de células T. La unión al antígeno por una célula T inicia el influjo de calcio a la célula vía los canales iónicos de calcio, tales como los canales de Ca2+ activados por la liberación de Ca2+ (CRAC) . El influjo de iones calcio inicia a su vez una cascada de señalización que conduce a la activación de estas células y a una respuesta inflamatoria caracterizada por la producción de citocinas.

La interleucina 2 (IL-2) es una citocina que es segregada por células T en respuesta al influjo de iones calcio en la célula. IL-2 modula efectos inmunológicos en muchas células del sistema inmunitario. Por ejemplo, es un potente mitógeno de células T que se requiere para la proliferación de células T, promoviendo su progresión desde la fase G1 a S del ciclo celular; estimula el crecimiento de células NK; y actúa como un factor de crecimiento para las células B y estimula la síntesis de anticuerpos.

IL-2, aunque útil en la respuesta inmunitaria, puede provocar una variedad de problemas. IL-2 daña la barrera hematoencefálica y el endotelio de vasos cerebrales. Estos efectos pueden ser las causas subyacentes de efectos secundarios neuropsiquiátricos observados con la terapia con IL-2, por ejemplo fatiga, desorientación y depresión. También altera el comportamiento electrofisiológico de las neuronas.

Debido a sus efectos tanto en células T como B, IL-2 es un regulador central principal de las respuestas inmunitarias. Desempeña un papel en reacciones inflamatorias, vigilancia de tumores, y hematopoyesis. También afecta a la producción de otras citocinas, induciendo la secreción de IL-1, TNF-! y TNF-∀, así como estimulando la síntesis de IFN-# en leucocitos periféricos.

Las células T que son incapaces de producir IL-2 se convierten en inactivas (anérgicas) . Esto las hace potencialmente inertes a cualquier estimulación antigénica que pueden recibir en el futuro. Como resultado, los agentes que inhiben la producción de IL-2 se pueden usar para la inmunosupresión o para tratar o prevenir inflamación y trastornos inmunitarios. Este enfoque se ha validado clínicamente con fármacos inmunosupresores tales como ciclosporina, FK506, y RS61443. A pesar de esta prueba de concepto, los agentes que inhiben la producción de IL-2 siguen estando lejos del ideal. Entre otros problemas, las limitaciones de eficacia y los efectos secundarios indeseados (incluyendo nefrotoxicidad dependiente de la dosis, e hipertensión) impiden su uso.

La sobreproducción de citocinas proinflamatorias distintas de IL-2 también ha estado implicada en muchas enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, la interleucina 5 (IL-5) , una citocina que incrementa la producción de eosinófilos, aumenta en el asma. La sobreproducción de IL-5 está asociada con la acumulación de eosinófilos en la mucosa bronquial asmática, una característica distintiva de la inflamación alérgica. De este modo, los pacientes con asma y otros trastornos inflamatorios que implican la acumulación de eosinófilos se beneficiarían del desarrollo de nuevos fármacos que inhiban la producción de IL-5.

La interleucina 4 (IL-4) y la interleucina 13 (IL-13) se han identificado como mediadores de la hipercontractibilidad del músculo liso encontrados en enfermedad inflamatoria del intestino y en asma. De este modo, los pacientes con asma y con enfermedad inflamatoria del intestino se beneficiarían del desarrollo de nuevos fármacos que inhibiesen la producción de IL-4 e IL-13.

El factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) es un regulador de la maduración de la población de estirpe granulocítica y macrofágica, y se ha implicado como factor clave en enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Se ha demostrado que el bloqueo de anticuerpos anti-GM-CSF mejora la enfermedad autoinmunitaria. De este modo, el desarrollo de nuevos fármacos que inhiban la producción de GM-CSF sería beneficioso para pacientes con enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.

El documento US 2006/173021 describe derivados de pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo que se pueden usar para la inmunosupresión, o para tratar o prevenir afecciones inflamatorias, trastornos alérgicos y trastornos inmunitarios.

Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevos fármacos que resuelvan uno o más de los puntos débiles de los fármacos actualmente usados para la inmunosupresión o en el tratamiento o prevención de trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos y trastornos autoinmunitarios. Las propiedades deseables de nuevos fármacos

incluyen eficacia frente a enfermedades o trastornos que actualmente no son tratables o son malamente tratables, nuevo mecanismo de acción, biodisponibilidad oral, y/o efectos secundarios reducidos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención satisface las necesidades mencionadas anteriormente proporcionando ciertos derivados fenílicos y piridinílicos que inhiben la actividad de los canales de iones CRAC e inhiben la producción de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-!, e IFN#. Estos compuestos son particularmente útiles para la inmunosupresión y/o para tratar o prevenir estados inflamatorios, trastornos alérgicos y trastornos inmunitarios.

En una realización, la invención se refiere a los compuestos 2, 6-difluoro-N- (4- (5- (isoxazol-5-il) -3-metiltiofen-2-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (3-metil-5- (tiazol-2-il) tiofen-2-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (3-metil-5- (1-metil-1H-imidazol-5-il) tiofen-2-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (5- (2-metil-5- (oxazol-5-il) tiofen-3-il) piridin-2-il) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (3-metil-5- (piridin-3-il) tiofen-2-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (piridin-3-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (tiazol-2-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (6- (2-metil-5- (oxazol-5-il) tiofen-3-il) piridin-3-il) benzamida; N- (4- (5- (1H-imidazol-5-il) -2-metiltiofen-3-il) fenil) -2, 6-difluorobenzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (4-metilpiridin-3-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; N- (4- (5- (5-cloro-2-metoxipiridin-3-il) -2-metiltiofen-3-il) fenil) -2, 6-difluorobenzamida; 2, 6-difluoro-N- (5- (2-metil-5- (tiazol-2-il) tiofen-3-il) piridin-2-il) benzamida; N- (5- (5- (1H-imidazol-5-il) -2-metiltiofen-3-il) piridin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida; 2, 6-difluoro-N- (5- (2-metil-5- (1-metil-1H-imidazol-5-il) tiofen-3-il) piridin-2-il) benzamida; 3-metil-N- (5- (2-metil-5- (oxazol-5-il) tiofen-3-il) piridin-2-il) isonicotinamida; N- (4- (5- (4-cloropiridin-3-il) -2-metiltiofen-3-il) fenil) -2, 6-difluorobenzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (5- (4-metoxipiridin-3-il) -2-metiltiofen-3-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (1-metil-1H-imidazol-5-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; hidrocloruro de 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (1-metil-1H-imidazol-5-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; o N- (4- (5- (1-etil-1H-imidazol-5-il) -2-metiltiofen-3-il) fenil) -2, 6-difluorobenzamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es particularmente útil inhibiendo la activación (por ejemplo, activación en respuesta a un antígeno) de células inmunitarias (por ejemplo, células T y/o células B) . En particular, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede inhibir la producción de ciertas citocinas que regulan la activación de células inmunitarias. Por ejemplo, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede inhibir la producción de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-!, IFN-# o sus combinaciones. Además, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede modular la actividad de uno o más canales iónicos implicados en la activación de células... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2, 6-difluoro-N- (4- (5- (isoxazol-5-il) -3-metiltiofen-2-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (3-metil-5- (tiazol-2-il) tiofen-2-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (3-metil-5- (1-metil-1H-imidazol-5-il) tiofen-2-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (5- (2-metil-5- (oxazol-5-il) tiofen-3-il) piridin-2-il) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (3-metil-5- (piridin-3-il) tiofen-2-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (piridin-3-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (tiazol-2-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (6- (2-metil-5- (oxazol-5-il) tiofen-3-il) piridin-3-il) benzamida; N- (4- (5- (1H-imidazol-5-il) -2-metiltiofen-3-il) fenil) -2, 6-difluorobenzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (4-metilpiridin-3-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; N- (4- (5- (5-cloro-2-metoxipiridin-3-il) -2-metiltiofen-3-il) fenil) -2, 6-difluorobenzamida; 2, 6-difluoro-N- (5- (2-metil-5- (tiazol-2-il) tiofen-3-il) piridin-2-il) benzamida; N- (5- (5- (1H-imidazol-5-il) -2-metiltiofen-3-il) piridin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida; 2, 6-difluoro-N- (5- (2-metil-5- (1-metil-1H-imidazol-5-il) tiofen-3-il) piridin-2-il) benzamida; 3-metil-N- (5- (2-metil-5- (oxazol-5-il) tiofen-3-il) piridin-2-il) isonicotinamida; N- (4- (5- (4-cloropiridin-3-il) -2-metiltiofen-3-il) fenil) -2, 6-difluorobenzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (5- (4-metoxipiridin-3-il) -2-metiltiofen-3-il) fenil) benzamida; 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (1-metil-1H-imidazol-5-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; hidrocloruro de 2, 6-difluoro-N- (4- (2-metil-5- (1-metil-1H-imidazol-5-il) tiofen-3-il) fenil) benzamida; o N- (4- (5- (1-etil-1H-imidazol-5-il) -2-metiltiofen-3-il) fenil) -2, 6-difluorobenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1, un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales.

3. Composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 2, en la que el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios y mezclas adecuadas de los mismos.

4. Composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 3, en la que el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antihistaminas, analgésicos, y mezclas adecuadas de los mismos.

5. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 para uso en:

(i) tratar o prevenir un trastorno inmunitario en un sujeto que lo necesite;

(ii) tratar o prevenir una afección inflamatoria en un sujeto que lo necesite;

(iii) suprimir el sistema inmunitario de un sujeto que lo necesite; o

(iv) tratar o prevenir un trastorno alérgico en un sujeto que lo necesite.

6. Compuesto para uso según la reivindicación 5, en el que el trastorno inmunitario se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple, miastenia grave, Guillain-Barré, uveítis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome antifosfolípido,

vasculitis tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, diabetes mellitus tipo 1 o mediada inmunitariamente, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunitarias, trastorno autoinmunitario de la glándula suprarrenal, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren.

7. Compuesto para uso según la reivindicación 5, en el que la afección inflamatoria se selecciona de rechazo de transplante, rechazo de injerto de piel, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con la resorción ósea aumentada; enfermedad inflamatoria del intestino, ileítis, colitis ulcerosa, síndrome de Barrett, enfermedad de Crohn; asma, síndrome disneico del adulto, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; distrofia de la córnea, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmitis simpática, endoftalmitis; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones urémicas, glomerulonefritis, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, eccema; enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis vírica o autoinmunitaria; trastornos autoinmunitarios, vasculitis por complejos inmunitarios, lupus sistémico y eritematodes; lupus eritematoso sistémico (SLE) ; cardiomiopatía, enfermedad cardíaca isquémica, hipercolesterolemia, aterosclerosis, preeclamsia; insuficiencia hepática crónica, trauma cerebral y de la médula espinal, y cáncer.

8. Compuesto para uso según la reivindicación 5, en el que el trastorno alérgico es rinitis alérgica, sinusitis, rinosinusitis, otitis media crónica, otitis media recurrente, reacciones a fármacos, reacciones a picaduras de insectos, reacciones al látex, conjuntivitis, urticaria, reacciones de anafilaxis, reacciones anafilactoides, dermatitis atópica, asma, o alergias alimentarias.

9. Compuesto para uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el sujeto es un ser humano.

10. El uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para:

(i) el tratamiento o prevención de un trastorno inmunitario según se define en la reivindicación 5 o la reivindicación 6 en un sujeto que lo necesite;

(ii) el tratamiento o prevención de una afección inflamatoria según se define en la reivindicación 5 o la reivindicación 7 en un sujeto que lo necesite;

(iii) la supresión del sistema inmunitario en un sujeto que lo necesite; o (iv) el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico según se define en la reivindicación 5 o la reivindicación 8 en un sujeto que lo necesite,

en el que el sujeto es como se define en la reivindicación 5 o la reivindicación 9.

11. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 para uso en:

(i) inhibir la activación de células inmunitarias;

(ii) inhibir la producción de citocinas en una célula;

(iii) modular un canal iónico en una célula, en el que el canal iónico está implicado en la activación de células inmunitarias; o (iv) inhibir la proliferación de células T y/o células B en respuesta a un antígeno.

12. Compuesto para uso según se reivindica en la reivindicación 11, en el que la citocina:

(i) se selecciona del grupo que consiste en IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, IFN-#, TNF-!, y sus combinaciones; o

(ii) es IL-2.

13. Compuesto para uso según se reivindica en la reivindicación 11, en el que el canal iónico es un canal de Ca2+ activado por la liberación de Ca2+ (CRAC) .

14. El uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para:

(i) inhibir la activación de células inmunitarias;

(ii) inhibir la producción de citocinas en una célula, en el que la citocina es como se define en la reivindicación 11 o la reivindicación 12;

(iii) modular un canal iónico en una célula, en el que el canal iónico es como se define en la reivindicación 11 o la reivindicación 13; o (iv) inhibir la proliferación de células T y/o células B en respuesta a un antígeno.