Derivados de triazinona y de diazinona útiles como inhibidores de Hsp90.

Un compuesto representado por una fórmula estructural seleccionada de:

**Fórmula**

o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: **Fórmula**

R2 y R3 son cada uno independientemente -NR7H, -OR7, -SR7, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -

S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7,

-NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SHC2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -

OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11 , -NR7H2C(O)NR10R11, -

OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O) pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7,

-SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -

OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -

SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -OP(O)(OR7)2, o -

SP(O)(OR7)2;

Derivados de triazinona y de diazinona útiles como inhibidores de HSP90

SOLICITUDES RELACIONADAS

0001 Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional US Nº 60/920, 327, presentada el 27 de Marzo de 2007, todas cuyas enseñanzas se incorporan aquí por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

0002 Aunque se han hecho grandes avances en el esclarecimiento de las anomalías genómicas que causan células cancerosas malignas, la quimioterapia actualmente disponible sigue siendo insatisfactoria, y el pronóstico para la mayoría de pacientes diagnosticado con cáncer sigue siendo pésimo. La mayoría de agentes quimioterapéuticos actúa sobre un objetivo molecular específico que se piensa que está implicado en el desarrollo del fenotipo maligNº Sin embargo, una red compleja de vías de señalización regulan la proliferación celular, y la mayoría de cánceres malignos son facilitados por múltiples anormalidades genéticas en estas vías. Por tanto, es poco probable que un agente terapéutico que actúa sobre un objetivo molecular sea plenamente eficaz en la curación de un paciente que tiene cáncer.

0003 Las proteínas de choque térmico (HSPs) son una clase de proteínas chaperonas que están reguladas al alza en respuesta a una temperatura elevada y otras tensiones ambientales, tales como luz ultravioleta, privación de nutrientes, y privación de oxígeNº HSPs actúan como chaperonas para otras proteínas celulares (llamadas proteínas cliente) y facilitan su correcto plegamiento y reparación, y ayudan al replegamiento de proteínas cliente mal plegadas. Hay varias familias de HSPs conocidas, cada una tiene su propio conjunto de proteínas cliente. La familia Hsp90 es una de las familias más abundantes de la familia HSP, representando aproximadamente el 1-2% de las proteínas en una célula que no está bajo tensión y aumentando a unos 4-6% en una célula bajo tensión. La inhibición de Hsp90 da lugar a la degradación de sus proteínas cliente a través de la vía de la ubiquitina proteosoma. A diferencia de otras proteínas chaperonas, las proteínas cliente de Hsp90 son en su mayoría proteínas quinasas o factores de transcripción implicados en la transducción de señal, y una serie de sus proteínas cliente se han demostrado estar implicadas en la progresión del cáncer. Ejemplos de proteínas cliente Hsp90 que han sido implicadas en la progresión del cáncer se describen a continuación.

0004 Her-2 es un receptor transmembrana de factor de crecimiento de la superficie celular de tirosina quinasa que se expresa en las células epiteliales normales. Her2 tiene un dominio extracelular que interactúa con factores de crecimiento extracelular y una porción interna de tirosina quinasa que transmite la señal externa de crecimiento al núcleo de la célula. Her2 está sobre expresado en una proporción significativa de tumores malignos, tales como el cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, y cánceres gástricos, y esta normalmente asociado con un mal pronóstico.

0005 Quinasa Akt es una serina/treonina quinasa que es una molécula efectora aguas abajo de fosfoinositida 3quinasa y está implicada en proteger la célula de la apoptosis. Se cree que quinasa Akt está implicada en la progresión del cáncer debido a que estimula la proliferación celular y suprime la apoptosis.

0006 Los complejos Cdk4/ciclina D están implicados en la fosforilación de la proteína retinoblastoma que es un paso esencial en la progresión de una célula a través de la fase G 1 del ciclo celular. La disrupción de la actividad Hsp90 se ha demostrado que disminuye la vida media de Cdk4 recién sintetizado.

0007 Raf-1 es una MAP 3-quinasa (MAP3K) que cuando está activada puede fosforilar y activar las proteínas quinasas especificas de serina/treonina ERK1 y ERK2. Las ERKs activadas juegan un papel importante en el control de la expresión génica implicada en el ciclo de división celular, apoptosis, diferenciación celular y migración celular.

0008 La proteína transformadora del virus del sarcoma de Rous, v-src, es un prototipo de una familia de oncogenes que induce transformación celular (e.d. tumorogénesis) por actividad quinasa no regulada. Se ha mostrado que Hsp90 se compleja con v-src e inhibe su degradación.

0009 Hsp90 es requerido para mantener los receptores de hormonas esteroides en una conformación capaz de unir la hormona con alta afinidad. La inhibición de la acción de Hsp90 por lo tanto se espera que sea útil en el tratamiento de tumores malignos asociados con hormona tales como el cáncer de mama.

0010 p53 es una proteína supresora de tumores que causa detención del ciclo celular y apoptosis. La mutación del gen p53 se encuentra en cerca de la mitad de todos los cánceres humanos haciéndolo una de las alteraciones genéticas más comunes encontradas en las células cancerosas. En adición, la mutación p53 está asociada con un mal pronóstico. El tipo salvaje de p53 se ha demostrado que interactúa con Hsp90, pero p53 mutado forma una asociación más estable que el tipo salvaje de p53 como resultado de sus conformaciones mal plegadas. Una

interacción más fuerte con Hsp90 protege la proteína mutada de degradación proteolítica normal de y prolonga su vida media. En una célula que es heterocigótica para el p53mutado y de tipo salvaje, la inhibición del efecto estabilizante de Hsp90 hace que el p53 mutante se degrade y restaura la actividad transcripcional normal del tipo salvaje de p53.

0011 Hif-1e es un factor de transcripción inducible por hipoxia que está regulado al alza en condiciones de bajo oxígeNº En condiciones normales de oxígeno Hif-1e asociados con la proteína supresora de tumores Von Hippel-Lindau (VHL) y se degrada. Condiciones de bajo oxígeno inhiben esta asociación y permiten que Hif-1e se acumule y compleje con Hif-1e para formar un complejo de transcripción activa que se asocia con elementos de respuesta a hipoxia para activar la transcripción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Hif-1e aumentado está asociado con metástasis aumentada y un mal pronóstico.

0012 Hay dos clases de PKs: proteína-tirosina quinasas (PTKs) , que catalizan la fosforilación de los residuos de tirosina quinasa, y las serina-treonina quinasas (STKs) , que catalizan la fosforilación de los residuos de serina o treonina. Los receptores del factor de crecimiento con la actividad PTK son conocidos como receptores tirosina quinasas. Receptores tirosina quinasas son una familia de enzimas estrechamente reguladas, y la activación aberrante de varios elementos de la familia es una de las características del cáncer. La familia receptor tirosina quinasa puede dividirse en subgrupos que tienen similar organización estructural y similitud de secuencia dentro del dominio de la quinasa.

0013 Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) es un elemento del tipo 1 del subgrupo de la familia del receptor tirosina quinasa de receptores del factor de crecimiento, que juegan papeles críticos en el crecimiento celular, diferenciación, y supervivencia. La activación de estos receptores normalmente sucede a través de la unión del ligando especifico que da lugar a hetero- u homodimerización entre los elementos de la familia del receptor, con subsecuente autofosforilación del dominio tirosina quinasa. Los ligandos específicos que se unen a EGFR incluyen factor de crecimiento epidérmico (EGF) , transformando el factor de crecimiento a (TGFa) , anfiregulina y algunos factores de crecimiento vírica) . La activación de EGFR desencadena una cascada de vías de señalización intracelular implicadas en la proliferación celular (la vía quinasa ras/raf/MAP) y la supervivencia (la vía PI3 quinasa/Akt) . Los elementos de esta familia, incluyendo EGFR y HER2, han estado directamente implicados en la transformación celular.

0014 Una serie de tumores malignos humanos están asociados con expresión aberrante o sobreexpresión de EGFR y/o sobreexpresión de sus ligandos específicos (Gullick, Br. Med. Bull. (1991) , 47:87-98; Modijtahedi y Dean, Int. J. Oncol. (1994) , 4:277-96; Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) ;19:183-232, todas las enseñanzas de cada una de estas referencias están incorporadas aquí por referencia) . La expresión aberrante o sobreexpresión de EGFR se ha asociado con un pronóstico adverso en una serie de cánceres humanos, incluyendo de cabeza y cuello, mama, colon, próstata, pulmón (ej., NSCLC, adenocarcinoma y cáncer de pulmón escamoso) , ovarios, cánceres gastrointestinales (gástrico, colon, pancreático) cáncer de células renales, cáncer de vejiga, glioma, carcinomas ginecológicos, y cáncer de próstata. En algunos casos, la sobreexpresión... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por una fórmula estructural seleccionada de:

o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R2 y R3 son cada uno independientemente -NR7H, -OR7, -SR7, -O (CH2) mOH, -O (CH2) mSH, -O (CH2) mNR7H, -S (CH2) mOH, -S (CH2) mSH, -S (CH2) mNR7H, -OC (O) NR10R11, -SC (O) NR10R11, -NR7C (O) NR10R11, -OC (O) R7, -SC (O) R7, -NR7C (O) R7, -OC (O) OR7, -SC (O) OR7, -NR7C (O) OR7, -OCH2C (O) R7, -SHC2C (O) R7, -NR7CH2C (O) R7, -OCH2C (O) OR7, -SCH2C (O) OR7, -NR7CH2C (O) OR7, -OCH2C (O) NR10R11, -SCH2C (O) NR10R11 , -NR7H2C (O) NR10R11, -OS (O) pR7, -SS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR7S (O) pR7, -OS (O) pNR10R11, -SS (O) pNR10R11, -NR7S (O) pNR10R11, -OS (O) pOR7, -SS (O) pOR7, -NR7S (O) pOR7, -OC (S) R7, -SC (S) R7, -NR7C (S) R7, -OC (S) OR7, -SC (S) OR7, -NR7C (S) OR7, OC (S) NR10R11, -SC (S) NR10R11, -NR7C (S) NR10R11, -OC (NR8) R7, -SC (NR8) R7, -NR7C (NR8) R7, -OC (NR8) OR7, -SC (NR8) OR7, -NR7C (NR8) OR7, -OC (NR8) NR10R11, -SC (NR8) NR10R11, -NR7C (NR8) NR10R11, -OP (O) (OR7) 2, o SP (O) (OR7) 2;

R4 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;

R7 y R8, para cada ocurrencia, son de forma independiente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;

R10 y R11, para cada ocurrencia, son de forma independiente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

R14 y R15, para cada ocurrencia, son de forma independiente, -H, -C (O) R7, -C (O) NR10R11, -C (O) OR7, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; o R14 y R15 tomados juntos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un cicloaquilo opcionalmente sustituido, o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido;

p, para cada ocurrencia, es independientemente, 1 o 2; y

m para cada ocurrencia, es independientemente 1, 2, 3, o 4;

los sustituyentes opcionales en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo son alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, , -C (O) NR28R29, -C (S) NR28R29, -C (NR32) NR28R29, -NR33C (O) R31, -NR33C (S) R31, -NR33C (NR32) R31, halo, -OR33, ciano, nitro, haloalcoxi, -C (O) R33, -C (S) R33, -C (NR32) R33, -NR28R29, -C (O) OR33, -C (S) OR33, -C (NR32) OR33, -OC (O) R33, -OC (S) R33, -OC (NR32) R33, -NR30C (O) NR28R29, NR33C (S) NR28R29, -NR33C (NR32) NR28R29, -OC (O) NR28R29, -OC (S) NR28R29, -OC (NR32) NR28R29, -NR33C (O) OR31, NR33C (S) OR31, -NR33C (NR32) OR31, -S (O) hR33, -OS (O) pR33, -NR33S (O) pR33, -S (O) pNR28R29, -OS (O) pNR28R29, o NR33S (O) pNR28R29 guanadino, -C (O) SR31, -C (S) SR31, -C (NR32) SR31, -OC (O) OR31, -OC (S) OR31, -OC (NR32) OR31, SC (O) R33, -SC (O) OR31, -SC (NR32) OR31, -SC (S) R33, -SC (S) OR31, -SC (O) NR28R29, -SC (NR32) NR28R28, SC (S) NR28R29, -SC (NR32) R33, -OS (O) pOR31, -S (O) pOR31, -NR30S (O) pOR31, -SS (O) pR33, -SS (O) pOR31, SS (O) pNR28R29, -OP (O) (OR31) 2, o -SP (O) (OR31) 2;

R28 y R29, por cada ocurrencia es independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo;

R33 y R3, por cada ocurrencia es independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo;

R32, por cada ocurrencia es independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, -C (O) R33, -C (O) NR28R29, -S (O) pR33, y -S (O) pNR28R29;

el término "alquilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;

el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene dos puntos de unión;

el término "alquenilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono;

el término "alquinilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace carbono-carbono triple;

el término "cicloalquilo" significa un radical alquilo saturado, mono-o policíclico que tiene de 3 a 20 átomos de carbono;

el término "cicloalquenilo" significa un radical alquilo mono-o poli-cíclico no aromático con al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y de 3 a 20 átomos de carbono;

"alcoxi" es un grupo alquilo que está unido a otra fracción a través de un enlazador de oxígeno;

"arilo" significa un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico en el que al menos un anillo es aromático;

el término "aralquilo" significa un grupo arilo que está unido a otro grupo por un grupo alquileno (C1-C6) ;

el término "heterociclilo" significa un sistema de anillo heterocíclico monocíclico que tiene de 3 a 10 elementos o un sistema de anillo heterocíclico policíclico con 7 a 20 elementos, que es o un anillo saturado o un anillo no-aromático insaturado;

el término "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático monocíclico o policíclico que comprende elementos de anillo de átomo de carbono y uno o más elementos de anillo de heteroátomo, y

el término "heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo que está unido a otro grupo por un alquileno (C1-C6) , y siempre que, para compuestos de las fórmulas (IA) , (IB) , (IC) y (ID) , cuando R14 es -C (O) OEt, R15 es metilo, y R3 es -OMe o -OEt, entonces R2 no es -OMe, -OEt o -O (heterociclo opcionalmente sustituido) .

2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R4 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un haloalcoxi C1-C6, un sulfanil alquil C1-C6 o un cicloalquilo C3-C6.

3. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R14 y R15, para cada ocurrencia, son independientemente -H, C (O) R7, -C (O) NR10R11, -C (O) OR7, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de la Reivindicación 3, donde R14 es independientemente -H, -C (O) R7, -C (O) NR10R11, or C (O) OR7; y R15 is -H o alquilo inferior.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 y R3 son cada uno independientemente -OH o -SH; R4 es un alquilo C1-C6 o un cicloalquilo C3-C6;

R14 es independientemente -H, -C (O) R7, -C (O) NR10R11 o -C (O) OR7, y R15 es -H o alquilo inferior.

6. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R14 y R15, tomadas juntas forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

7. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que el compuesto es

en el que: R2 y R3 son cada uno independientemente -OH o -SH; R4 es un alquilo C1-C6 o un cicloalquilo C3-C6, y R7 y R8, para cada ocurrencia, son, independientemente, -H o alquilo inferior.

8. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

X is -C (R7) 2-, -N-, -O-, o -S-;

X1 is O o S;

X20 es un alquilo C1-C4, NR7, C (O) , C (S) , C (NR8) , o S (O) p;

Z, para cada ocurrencia, es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C (O) R7, -C (O) OR7, -C (S) R7, -C (O) SR7, -C (S) SR7, -C (S) OR7, -C (S) NR10R11, -C (NR8) OR7, C (NR8) R7, -C (NR8) NR10R11, -C (NR8) SR7, -OC (O) R7, -OC (O) OR7, -OC (S) OR7, -OC (NR8) OR7, -SC (O) R7, -SC (O) OR7, -SC (NR8) OR7, -OC (S) R7, -SC (S) R7, -SC (S) OR7, -OC (O) NR10R11, -OC (S) NR10R11, OC (NR8) NR10R11, -SC (O) NR10R11, -SC (NR8) NR10R11, -SC (S) NR10R11, -OC (NR8) R7, -SC (NR8) R7, C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -NR7C (S) R7, -NR7C (S) OR7, -NR7C (NR8) R7, -NR7C (O) OR7, -NR7C (NR8) OR7, NR7C (O) NR10R11, -NR7C (S) NR10R11, -NR7C (NR8) NR10R11, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -OS (O) pOR7, OS (O) pNR10R11, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7, -NR7S (O) pNR10R11, -NR7S (O) pOR7, -S (O) pNR10R11, -SS (O) pR7, -SS (O) pOR7, -SS (O) pNR10R11, -OP (O) (OR7) 2, o -SP (O) (OR7) 2;

R2 y R3 son cada uno independiente -NR7H, -OR7, -SR7, -O (CH2) mOH, -O (CH2) mSH, -O (CH2) mNR7H, -S (CH2) mOH, -S (CH2) mSH, -S (CH2) mNR7H, -OC (O) NR10R11, -SC (O) NR10R11, -NR7C (O) NR10R11, -OC (O) R7, -SC (O) R7, -NR7C (O) R7, -OC (O) OR7, -SC (O) OR7, -NR7C (O) OR7, -OCH2C (O) R7, -SHC2C (O) R7, NR7CH2C (O) R7, -OCH2C (O) OR7, -SCH2C (O) OR7, -NR7CH2C (O) OR7, -OCH2C (O) NR10R11, SCH2C (O) NR10R11, -NR7H2C (O) NR10R11, -OS (O) pR7, -SS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR7S (O) pR7, -OS (O) pNR10R11, -SS (O) pNR10R11, -NR7S (O) pNR10R11, -OS (O) pOR7, -SS (O) pOR7, -NR7S (O) pOR7, -OC (S) R7, -SC (S) R7, -NR7C (S) R7, -OC (S) OR7, -SC (S) OR7, -NR7C (S) OR7, -OC (S) NR10R11, -SC (S) NR10R11, -NR7C (S) NR10R11, -OC (NR8) R7, -SC (NR8) R7, -NR7C (NR8) R7, -OC (NR8) OR7, -SC (NR8) OR7, -NR7C (NR8) OR7, -OC (NR8) NR10R11, -SC (NR8) NR10R11, -NR7C (NR8) NR10R11, -OP (O) (OR7) 2, o -SP (O) (OR7) 2;

R5 es -X20R50, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;

R7 y R8, para cada ocurrencia, son independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;

R10 y R11, para cada ocurrencia, son independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

R50 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

p, para cada ocurrencia, es independientemente, 1 ó 2;

m para cada ocurrencia, es independientemente, 1, 2, 3 ó 4;

n es de 0, 1, 2 ó 3;

los sustituyentes opcionales en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo son alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, -C (O) NR28R29, C (S) NR28R29, -C (NR32) NR28R29, -NR33C (O) R31, -NR33C (S) R31, -NR33C (NR32) R31, halo, -OR33, ciano, nitro, haloalcoxi, -C (O) R33, -C (S) R33, -C (NR32) R33, -NR28R29, -C (O) OR33, -C (S) OR33, -C (NR32) OR33, -OC (O) R33, OC (S) R33, -OC (NR32) R33, -NR30C (O) NR28R29, -NR33C (S) NR28R29, -NR33C (NR32) NR28R29, -OC (O) NR28R29, OC (S) NR28R29, -OC (NR32) NR28R29, -NR33C (O) OR31, -NR33C (S) OR31, -NR33C (NR32) OR31, -S (O) hR33, OS (O) pR33, -NR33S (O) pR33, -S (O) pNR28R29, -OS (O) pNR28R29, o -NR33S (O) pNR28R29 guanadino, -C (O) SR31,

C (S) SR31, -C (NR32) SR31, -OC (O) OR31, -OC (S) OR31, -OC (NR32) OR31, -SC (O) R33, -SC (O) OR31, SC (NR32) OR31, -SC (S) R33, -SC (S) OR31, - SC (O) NR28R29, -SC (NR32) NR28R28, -SC (S) NR28R29, -SC (NR32) R33, -OS (O) pOR31, -S (O) pOR31, -NR30S (O) pOR31, -SS (O) pR33, -SS (O) pOR31, -SS (O) pNR28R29, -OP (O) (OR31) 2, o SP (O) (OR31) 2;

R28 y R29, para cada ocurrencia es independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo;

R33 y R31 para cada ocurrencia es independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteraralquilo;

R32, por cada ocurrencia es independientemente, H, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteraralquilo, -C (O) R33, -C (O) NR28R29, -S (O) pR33, y S (O) pNR28R29;

el término "alquilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;

el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene dos puntos de unión; el término "alquenilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono;

el término "alquinilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de

a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono; el término "cicloalquilo" significa un radical alquilo saturado, mono-o policíclico que tiene de 3 a 20 átomos de carbono;

el término "cicloalquenilo" significa un radical alquilo mono-o poli-cíclico no aromático con al menos un enlace carbono-carbono doble en el sistema cíclico y de 3 a 20 átomos de carbono; "alcoxi" es un grupo alquilo que está unido a otra fracción a través de un enlazador de oxígeno, "arilo" significa un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico en el que al menos un anillo es aromático;

el término "aralquilo" significa un grupo arilo que está unido a otro grupo por un grupo alquileno (C1-C6) ; el término "heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico heterocíclico que tiene de 3 a 10 elementos o un sistema de anillo policíclico heterocíclico con 7 a 20 elementos, que es o un anillo saturado

o un anillo no-aromático insaturado;

el término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico o policíclico heteroaromático que comprende elementos de anillo de átomo de carbono y uno o más elementos heteroátomo de anillo, el término "heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo que está unido a otro grupo por un alquileno (C1-

C6) ,

el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo, en el que uno o más (incluyendo todos) de los radicales de hidrógeno se sustituyen por un grupo halo; “haloalcoxi” es un grupo haloalquilo que está unido a otra fracción a través de un enlazador de oxígeno, y el término “heteroalquilo” significa un grupo alquilo de cadena lineal recta o ramificada, en el que uno o más de los átomos de carbono internos en la cadena se sustituye por un heteroátomo.

9. El compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 8, donde R2 y R3 son cada unos independientemente – OH, -SH, o NHR7.

10. El compuesto de la Reivindicación 8, donde X es CH2 o O.

11. El compuesto de la Reivindicación 8, en el que Z es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un haloalcoxi C1-C6, un sulfanil alquilo C1-C6 o un cicloalquilo C3-C6.

12. El compuesto de la Reivindicación 8, donde R5 es un indolilo opcionalmente sustituido, un benzoimidazolilo opcionalmente sustituido, un indazolilo opcionalmente sustituido, u.

3. indazolilo opcionalmente sustituido, un indolizinilo opcionalmente sustituido, un quinolinilo opcionalmente sustituido, un isoquinolinilo opcionalmente

sustituido, un benzoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[1, 3]dioxolil opcionalmente sustituido, un benzofurilo opcionalmente sustituido, un benzotiazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isotiazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4, 5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5, 4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4, 5-bpiridinilo] opcionalmente sustituido, un tiazolo[5, 4-bpiridinilo] opcionalmente sustituido, un oxazolo[4, 5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5, 4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[4, 5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5, 4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, un benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo, un benzotriazolilo opcionalmente sustituido, un tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, un azaindolilo opcionalmente sustituido, un quinazolinilo opcionalmente sustituido, un purinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[4, 5-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[1, 2-a]piridinilo opcionalmente sustituido, u.

3. imidazo[4, 5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4, 5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4, 5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, u.

3. imidazo[4, 5-c]piridinilo opcionalmente sustituidos, un piridopirdazinilo opcionalmente sustituido, y piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, un pirrolo[2, 3]pirimidilo opcionalmente sustituido, un pirazolo[3, 4]pirimidilo opcionalmente sustituido, un ciclopentaimidazolilo opcionalmente sustituido, un ciclopentatriazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolopirazolilo opcionalmente sustituido, un pirroloimidazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolotriazolilo opcionalmente sustituido, o un benzo (b) tienilo opcionalmente sustituido.

13. El compuesto de la Reivindicación 8, donde R5 es seleccionado del grupo consistente de:

donde X11, para cada ocurrencia, es independientemente CH, CR9, N, N (O) , o N+ (R17) ;

X12, para cada ocurrencia, es independientemente CH, CR9, N, N (O) , N+ (R17) , siempre que al menos un grupo X12 se selecciona independientemente entre CH y CR9;

X13, para cada ocurrencia, es independientemente O, S, S (O) p, NR7, o NR17;

R9, para cada ocurrencia, es independientemente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C (O) R7, C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7, o S (O) pNR10R11, -S (O) pOR7, -OP (O) (OR7) 2, o -SP (O) (OR7) 2, -S (O) pOR7, -OP (O) (OR7) 2, o -SP (O) (OR7) 2;

o dos grupos R9 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fusionado, y

R17, en cada ocurrencia, es independientemente un alquilo o un aralquilo.

14. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R5 es X20R50; X20 es un alquilo C1-C4, y R50 es un fenilo opcionalmente sustituido o benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il.

15. El compuesto de cualquiera de las 1. a 14, en el que:

X es CH2; X1 es O; R2 y R3 son cada uno independientemente-OH o SH-, y Z es un alquilo C1-C6 o un cicloalquilo C3-C6.

16. El compuesto de la Reivindicación 8, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o clatrato del mismo, donde:

X45 es CR54 o N;

R56 se selecciona del grupo formado por -H, metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilo; R52 se selecciona del grupo formado por -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, nhexil, - (CH2) 2OCH3, -CH2C (O) OH, y -C (O) N (CH3) 2; R53 y R54 son cada uno, independientemente, -H, metilo, etilo o isopropilo, o R53 y R54 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo,

ciclohexenilo, o ciclooctenilo, y R55 se selecciona del grupo formado por -H, -OH, -OCH3, y OCH2CH3.

17. El compuesto de la Reivindicación 8, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R41 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, y cicloalcoxi inferior.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R41 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y ciclopropoxi;

R42 es -H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido.

19. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -C (R7) 2-, -N-, -O-, o -S-;

X20 es un alquilo C1-C4, NR7, C (O) , C (S) , C (NF8) , o S (O) p;

R2 y R3 son cada uno independientemente -NR7H, -OR7, -SR7, -O (CH2) mOH, -O (CH2) mSH, -O (CH2) mNR7H, -S (CH2) mOH, -S (CH2) mSH, -S (CH2) mNR7H, -OC (O) NR10R11, -SC (O) NR10R11, -NR7C (O) NR10R11, -OC (O) R7, -SC (O) R7, -NR7C (O) R7, -OC (O) OR7, -SC (O) OR7, -NR7C (O) OR7, -OCH2C (O) R7, -SHC2C (O) R7, NR7CH2C (O) R7, -OCH2C (O) OR7, -SCH2C (O) OR7, -NR7CH2C (O) OR7, -OCH2C (O) NR10R11, SCH2C (O) NR10R11, -NR7H2C (O) NR10R11, -OS (O) pR7, -SS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR7S (O) pR7, -OS (O) pNR10R11, -SS (O) pNR10R11, -NR7S (O) pNR10R11, -OS (O) pOR7, -SS (O) pOR7, -NR7S (O) pOR7, -OC (S) R7, -SC (S) R7, -NR7C (S) R7, -OC (S) OR7, -SC (S) OR7, -NR7C (S) OR7, -OC (S) NR10R11, -SC (S) NR10R11, -NR7C (S) NR10R11, -OC (NR8) R7, -SC (NR8) R7, -NR7C (NR8) R7, -OC (NR8) OR7, -SC (NR8) OR7, -NR7C (NR8) OR7, -OC (NR8) NR10R11, -SC (NR8) NR10R11, -NR7C (NR8) NR10R11, -OP (O) (OR7) 2, o -SP (O) (OR7) 2;

R4 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;

R5 es -X20R50, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;

R7 y R8, para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;

R10 y R11, para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

R50 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

p, para cada ocurrencia, es independientemente, 1 o 2, y

m para cada ocurrencia, es independientemente 1, 2, 3 ó 4;

los sustituyentes opcionales en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo arilo, aralquilo y heteraralquilo son alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi, -C (O) NR28R29, C (S) NR28R29, -C (NR32) NR28R29, -NR33C (O) R31, -NR33C (S) R31, -NR33C (NR32) R31, halo, -OR33, ciano, nitro, haloalcoxi, -C (O) R33, -C (S) R33, -C (NR32) R33, -NR28R29, -C (O) OR33, -C (S) OR33, -C (NR32) OR33, -OC (O) R33, OC (S) R33, -OC (NR32) R33, -NR30C (O) NR28R29, -NR33C (S) NR28R29, -NR33C (NR32) NR28R29, -OC (O) NR28R29, OC (S) NR28R29, -OC (NR32) NR28R29, -NR33C (O) OR31, -NR33C (S) OR31, -NR33C (NR32) OR31, -S (O) hR33, OS (O) pR33, -NR33S (O) pR33, -S (O) pNR28R29, -OS (O) pNR28R29, o -NR33S (O) pNR28R29 guanadino, -C (O) SR31, C (S) SR31, -C (NR32) SR31, -OC (O) OR31, -OC (S) OR31, -OC (NR32) OR31, -SC (O) R33, -SC (O) OR31, SC (NR32) OR31, -SC (S) R33, -SC (S) OR31, - SC (O) NR28R29, -SC (NR32) NR28R28, -SC (S) NR28R29, -SC (NR32) R33, -OS (O) pOR31, -S (O) pOR31, -NR30S (O) pOR31, -SS (O) pR33, -SS (O) pOR31, -SS (O) pNR28R29, -OP (O) (OR31) 2, o SP (O) (OR31) 2;

R28 y R29, por cada ocurrencia son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo;

R33 y R31 para cada ocurrencia son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteraralquilo;

R32, para cada ocurrencia es independientemente, H, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteraralquilo, C (O) R33, -C (O) NR28R29, -S (O) pR33, y -S (O) pNR28R29;

el término "alquilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;

el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene dos puntos de unión;

el término "alquenilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono;

El término "alquinilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono;

el término "cicloalquilo" significa un radical alquilo saturado, mono-o policíclico que tiene de 3 a 20 átomos de carbono;

El término "cicloalquenilo" significa un radical alquilo no aromático mono-o poli-cíclico con al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y de 3 a 20 átomos de carbono;

"alcoxi" es un grupo alquilo que está unido a otra fracción a través de un enlazador de oxígeno,

"arilo" significa un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico en el que al menos un anillo es aromático;

el término "aralquilo" significa un grupo arilo que está unido a otro grupo por un grupo alquileno (C1-C6) ;

el término "heterociclilo" significa un sistema de anillo heterocíclico monocíclico que tiene de 3 a 10 elementos o un sistema de anillo heterociclo policíclico con 7 a 20 elementos, que es o un anillo saturado o un anillo no-aromático insaturado;

el término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico o policíclico heteroaromático que comprende elementos de anillo de carbono y átomos de uno o más elementos heteroátomo de anillo,

el término "heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo que está unido a otro grupo por un alquileno (C1-C6) ,

20. El compuesto de la Reivindicación 19, en el que: R2 y R3 son cada uno independientemente -OH, -SH, o -NHR7; X es CH2, o R4 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un haloalcoxi C1-C6, un sulfanil alquilo C1-C6 o un cicloalquilo C3-C6.

21. El compuesto de la Reivindicación 19, en el que R50 es un indolilo opcionalmente sustituido, un benzoimidazolilo opcionalmente sustituido, un indazolilo opcionalmente sustituido, u.

3. indazolilo opcionalmente sustituido, un indolizinilo opcionalmente sustituido, un quinolinilo opcionalmente sustituido, un isoquinolinilo opcionalmente sustituido, un benzoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[1, 3]dioxolil opcionalmente sustituido, un benzofurilo opcionalmente sustituido, un benzotiazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isotiazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4, 5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5, 4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4, 5-bpiridinilo] opcionalmente sustituido, un tiazolo[5, 4-bpiridinilo] opcionalmente sustituido, un oxazolo[4, 5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5, 4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[4, 5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5, 4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, un benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo, un benzotriazolilo opcionalmente sustituido, un tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, un azaindolilo opcionalmente sustituido, un quinazolinilo opcionalmente sustituido, un purinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[4, 5-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[1, 2-a]piridinilo opcionalmente sustituido, u.

3. imidazo[4, 5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4, 5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4, 5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, u.

3. imidazo[4, 5-c]piridinilo opcionalmente sustituidos, un piridopirdazinilo opcionalmente sustituido, y piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, un pirrolo[2, 3]pirimidilo opcionalmente sustituido, un pirazolo[3, 4]pirimidilo opcionalmente sustituido, un ciclopentaimidazolilo opcionalmente sustituido, un ciclopentatriazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolopirazolilo opcionalmente sustituido, un pirroloimidazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolotriazolilo opcionalmente sustituido, o un benzo (b) tienilo opcionalmente sustituido.

22. El compuesto de la Reivindicación 19, donde R50 es seleccionado del grupo que consiste de:

donde:

X11, para cada ocurrencia, es independientemente CH, CR9, N, N (O) , o N+ (R17) ;

X12, para cada ocurrencia, es independientemente CH, CR9, N, N (O) , N+ (R17) , siempre que al menos un grupo X12 se selecciona independientemente entre CH y CR9;

X13, para cada ocurrencia, es independientemente O, S, S (O) p, NR7, o NR17;

R9, para cada ocurrencia, es independientemente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C (O) R7, C (O) OR7, -OC (O) R7, -C (O) NR10R11, -NR8C (O) R7, -SR7, -S (O) pR7, -OS (O) pR7, -S (O) pOR7, -NR8S (O) pR7, o S (O) pNR10R11, -S (O) pOR7, -OP (O) (OR7) 2, o -SP (O) (OR7) 2, -S (O) pOR7, -OP (O) (OR7) 2, o -SP (O) (OR7) 2;

o dos grupos R9 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fusionado, y

R17, para cada ocurrencia, es independientemente un alquilo o un aralquilo.

23. El compuesto de la Reivindicación 21 o la Reivindicación 22, en el que X20 es un alquilo C1-C4; X es CH2;

R2 y R3 son cada uno independientemente -OH o SH -, y R4 es un alquilo C1-C6 o un cicloalquilo C3-C6.

24. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de etilo 4- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -6- metil – 2 – oxo -1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato; 4- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -6-etilo-3, 4-, 6, 7-tetrahidro-1H-pirrolo[3, 4-d]pirimidina-2, 5-diona; 4- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -3, 4-dihidrofuro[3, 4-d]pirimidina-2, 5 (1H, 7H) -diona; 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -4- (1-metilo-1H-indol-5-il) -4, 5dihidro-1, 2, 4-triacina-6 (1H) -ona; 4- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-ilmetilo) -3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -4, 5-dihidro-1, 2, 4-triacina-6 (1H) -ona; 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -4- (4-morfolinofenil) -4, 5-dihidro-1, 2, 4-triacina-6 (1H) -ona; 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -4- (4- (dimetilamino) fenil) -4, 5-dihidro-1, 2, 4-triacina-6 (1H) -ona, o 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -4- (4-metoxibencil) -4, 5-dihidro-1, 2, 4-triacina-6 (1H) -ona;

o un tautómero osal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 para su uso en:

tratar o prevenir un trastorno proliferativo;

tratar o inhibir la angiogénesis;

inhibir la topoisomerasa II;

tratar un linfoma no-Hodgkin;

inducir la degradación de una proteína c-kit, Bcr-Abl, FLT3, o EGFR; o tratar un cáncer asociado con c-kit, Bcr-Abl, FLT3, o EGFR.

26. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 para la preparación de un medicamento para:

el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa; el tratamiento o inhibición de la angiogénesis; la inhibición de la topoisomerasa II; el tratamiento de un linfoma no-Hodgkin; la inducción de la degradación de una proteína c-kit, Bcr-Abl, FLT3, o EGFR; o el tratamiento de un cáncer asociado con c-kit, Bcr-Abl, FLT3, o EGFR.

27. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 para uso en: tratar o prevenir una infección fúngica, bacteriana, vírica o parasitaria; tratar o prevenir un trastorno inflamatorio; tratar o prevenir un trastorno inmunitario, o suprimir el sistema inmunitario en un sujeto.

28. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 para la preparación de un medicamento para: el tratamiento o prevención de una infección fúngica, bacteriana, vírica, o parasitaria; el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio;

el tratamiento o prevención de un trastorno inmunitario, o la supresión del sistema inmunitario en un sujeto.

29. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24.