Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I),

que comprende una condensación de un compuesto de fórmula (II) y un derivado de amida de fórmula (III), en un disolvente que comprende una base: Donde: R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en forma de un grupo amino, así como un grupo trifluorometilo, alquiloxi de C1 a C6 , amino, alquilamino de C1 a C6, dialquilamino de C1 a C6, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi y CO-R, COO-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente bajo la forma de un grupo amino. R6 y R7 se seleccionan independientemente entre: (i)hidrógeno, un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, o (ii)un grupo alquilo1 definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente bajo la forma de un grupo amino, así como trifluorometilo, carboxilo, ciano, nitro, formilo; así como CO-R, COO-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente bajo la forma de un grupo amino; así como un grupo cicloalquilo, arilo1 o heteroarilo1 sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o (iii)Un grupo arilo1 definido como un grupo fenilo o un derivado de sustitución del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de anillo, de uno o más sustituyentes como: - Halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; - Un grupo alquilo1; - Un grupo cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente por un grupo nitrógeno o amino; - Trifluorometilo, O-alquilo1, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilo1)(alquilo1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo1, arilo o (iv)Un grupo heteroarilo1 definido como un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol o quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición de anillo, de uno o más sustituyentes como: - Halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I; - Un grupo alquilo1: - Un grupo cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente por un grupo nitrógeno o amino; - Trifluorometilo, O-alquilo1, carboxilo, cino, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilo1)(alquilo1), y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo1 o (v)Un grupo O-arilo1, NH-arilo1, O-heteroarilo1 o NH-heteroarilo1 (vi)Trifluorometilo, O-alquilo1, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilo1)(alquilo1) y amino, estos últimos sustituyentes de nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o (vii)NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo1 o arilo. R8 es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o alquiloxi; dichos grupos son sustituidos o no por un átomo de halógeno como F, Cl, Br o I; Y donde el sustituyente X es: (i)Halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o L, o (ii)SR, SOR, donde R es alquilo, arilo, CF3, F, CH2CF3, o (iii)OR, OTs, OMs, OTf, donde R es alquilo o arilo

Nuevo procedimiento para la síntesis de compuestos de 2-aminoxazol.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de compuestos que tienen la fórmula (I) y son útiles como determinados inhibidores de la tirosina quinasa y más particularmente como c-kit, bcr-abl, Flt-3 y formas mutantes de las mismas. Más específicamente, se refiere a la síntesis con buen rendimiento de compuestos de 2-aminoariloxazol sustituidos de fórmula I donde los grupos R1-R7, idénticos o diferentes, se describen como se indica a continuación.

Antecedentes de la invención

Recientemente hemos descubierto que los compuestos correspondientes a derivados de oxazol sustituidos (WO2005040139) son inhibidores potentes y selectivos de ciertas tirosinas quinasas y más particularmente de c-kit, bcr-abl, Flt-3 y formas mutantes de las mismas. Estos compuestos son buenos candidatos para el tratamiento de enfermedades como las enfermedades autoinmunes e inflamatorias, los cánceres y la mastocitosis, Ante el creciente interés de dichos compuestos como medicamento candidato, resulta necesario un procedimiento que permita la producción a gran escala.

Varias publicaciones han descrito la síntesis de compuestos de 2-aminoariloxasol funcionalizados. Los ejemplos incluyen: Turchi, I. J. (Ed. Heterocyclic Compounds, J. Wiley and sons: N.Y., 1986); Patente EE.UU. US 2002/0143176A1, así como publicaciones de Froyen P. (Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1991, vol. 60 pp. 81-84) y Murali Dhar, T. G., et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, vol. 12, pp. 3125-3128). No obstante, y como se resume a continuación, las metodologías convencionales tienen desventajas sintéticas respecto de una o más de estas características: rendimiento, escalabilidad para síntesis multigramo, formación de subproductos altamente reactivos, condiciones de reacción peligrosas, formación de impurezas, números de pasos sintéticos, condiciones de reacción y purificaciones. Por ejemplo, la síntesis de 2-aminoariloxazol 5 mediante Iminofosforano 4 (Esquema 1) presenta dos desventajas importantes: riesgo de explosiones debido a la presencia de azida 3 (Murali Dhar, T.G., et al. (Organic Letters, 2002, vol. 4 (12), pp. 2091-2093)) y descomposición rápida bajo condiciones de reacción de 2-Azido Cetona 3, cuando la fracción aromática 5 es altamente funcionalizada. Esta descomposición incide negativamente en la recuperación de producto y la reacción se caracteriza por numerosos subproductos y un rendimiento demasiado bajo para permitir su aplicación en un proceso a gran escala.

Esquema 1

US 2005/0228031 describe la preparación de 2-anilino oxazoles por reacción de 2-clorooxazol con una anilina.

En contraste con las metodologías convencionales, la presente invención ofrece un método sintético que se distingue por al menos una de las siguientes características: buenos rendimientos, con realizaciones que permiten como mínimo alrededor del 70% de rendimiento del derivado de interés 2-aminooxazol funcionalizado; regioselectividad; purificación mediante procedimientos simples, como la cristalización; y la aptitud para la producción de cantidades multigramo de los productos de interés. Aquí se describe una serie de derivados de 2-aminoxazol. También se describen métodos para la preparación de esos derivados, que son aptos para procedimientos a gran escala.

El procedimiento de acuerdo con la presente invención ofrece las ventajas de obtener 5-oxazol funcionalizado con buen rendimiento como 5-carboxil-oxazol o 5-cianooxazol.

Descripción

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende una condensación del compuesto de fórmula (II) y un derivado acetamida de fórmula (III), en condiciones muy suaves en un disolvente que comprende una base:

Esquema 2

Donde los sustituyentes R1-R8 y X se definen de la manera siguiente:

R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como trifluorometil, C_1-6alquiloxi, amino, C_1-6alquiloamino, di(C_1-6alquil), amino, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi y CO-R, COO-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico.

R6 y R7 se seleccionan independientemente de:

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende una condensación de un compuesto de fórmula (II) y un derivado de amida de fórmula (III), en un disolvente que comprende una base:

Donde:

R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en forma de un grupo amino, así como un grupo trifluorometilo, alquiloxi de C₁ a C₆ , amino, alquilamino de C₁ a C₆, dialquilamino de C₁ a C₆, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi y CO-R, COO-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente bajo la forma de un grupo amino.

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre:

R8 es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o alquiloxi; dichos grupos son sustituidos o no por un átomo de halógeno como F, Cl, Br o I;

Y donde el sustituyente X es:

2. Procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo en presencia de una base apta; las bases aptas son bases de organolitio, como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellas, LDA, LiHMDS, n-BuLi o bases de hidruros metálicos como NaH o KH.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo en un disolvente apto; los disolventes aptos son disolventes apróticos no básicos, como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y éter dietílico, o amidas, como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellas, dimetilformamida, dimetilacetamida o hidrocarburos halogenados o mezclas de los mismos.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo bajo un intervalo de temperatura de -40ºC a 150ºC, preferentemente entre -20ºC y 20ºC.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende un tratamiento adicional utilizando agua para precipitar los compuestos de fórmula (I).