USO DE DERIVADOS DEL ÁCIDO (-) (3-TRIHALOMETILFENOXI) (4-HALOFENIL)-ACÉTICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERURICEMIA.

Uso de derivados del ácido (-) (3-trihalometilfenoxi) (4-halofenil)-acético para el tratamiento de la hiperuricemia ÁMBITO DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención se refiere al empleo de derivados del ácido (-) (3-trihalometilfenoxi) (4-halofenil)-acético y a composiciones para tratar la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2, la hiperlipidemia y la hiperuricemia. ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN E05076901 10-11-2011 Diabetes mellitus, llamada comúnmente diabetes, se refiere a un proceso patológico derivado de múltiples factores causantes que se caracteriza por elevados niveles de glucosa en plasma, conocidos como hiperglucemia. Véase p.ej. LeRoith, D. y otros (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA U.S.A. 1996), y todas las referencias ahí citadas. Según la Asociación americana de diabetes se calcula que la diabetes mellitus afecta a un 6% de la población mundial, aproximadamente. La hiperglucemia incontrolada está relacionada con una mortalidad superior y prematura, debido a un mayor riesgo de enfermedades micro y macrovasculares, incluyendo nefropatía, neuropatía, retinopatía, hipertensión, trastornos cerebrovasculares y cardiocoronarios. Por consiguiente el control homeostático de la glucosa es un método de importancia decisiva para el tratamiento de la diabetes. Hay dos formas principales de diabetes: diabetes de tipo 1 (antes conocida como diabetes dependiente de insulina o DMDI) y diabetes de tipo 2 (antes conocida como diabetes no dependiente de insulina o DMNDI). La diabetes de tipo 1 es el resultado de una carencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. La carencia de insulina se caracteriza usualmente por la destrucción de células ß dentro de los islotes de Langerhans en el páncreas, lo cual suele conducir a la carencia absoluta de insulina. La diabetes de tipo 1 tiene dos formas: diabetes mellitus inmunológica mediadora, debida a una destrucción autoinmune de células ß del páncreas de mediación celular, y diabetes mellitus idiopática, que se refiere a formas de la enfermedad sin etiología conocida. La diabetes de tipo 2 es una enfermedad caracterizada por la resistencia a la insulina, acompañada de una carencia de insulina más relativa que absoluta. La diabetes de tipo 2 puede variar entre preponderancia de la resistencia a la insulina con relativa carencia de insulina y predominio de la carencia de insulina con cierta resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es la menor capacidad de la misma para ejercer su función biológica dentro de un amplio margen de concentraciones. En las personas resistentes a la insulina el cuerpo segrega anormalmente grandes cantidades de insulina para compensar este defecto. La presencia de estas cantidades inadecuadas de insulina para compensar la resistencia a la misma y controlar apropiadamente la glucosa provoca un estado de menor tolerancia a la insulina. En un número significativo de personas disminuye la secreción de insulina y aumenta el nivel de glucosa en plasma, dando como resultado un cuadro clínico de diabetes. La diabetes de tipo 2 puede ser consecuencia de una profunda resistencia a la estimulación por insulina de los efectos reguladores de la glucosa y del metabolismo de los lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina: muscular, hepático y adiposo. Esta resistencia a la capacidad de respuesta a la insulina disminuye la absorción, oxidación y acumulación de glucosa en el músculo, activadas por la insulina, y reprime inadecuadamente la lipólisis en el tejido adiposo y la producción y secreción de glucosa en el hígado, activadas también por la insulina. En la diabetes de tipo 2 los niveles de ácidos grasos libres son frecuentemente altos en pacientes obesos y en algunos no obesos y aumenta la oxidación de lípidos. El desarrollo prematuro de aterosclerosis y un índice superior de enfermedades cardiovasculares y de trastornos vasculares periféricos son característicos de los pacientes diabéticos. La hiperlipidemia es un importante factor de precipitación de estas enfermedades. La hiperlipidemia es un estado caracterizado generalmente por un aumento anormal de los lípidos en el suero del torrente sanguíneo y es un importante factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis y enfermedades cardíacas. Para repasar los trastornos del metabolismo de los lípidos, véase p.ej. Wilson, J. y otros, (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, capítulo 23, Textbook of Endocrinology, 9ª edición, (W.B. Sanders Company, Philadelphia, PA U.S.A. 1998. Las lipoproteínas del suero son los portadores de lípidos en la circulación. Se clasifican de acuerdo con su densidad: quilomicrones; lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). La hiperlipidemia suele clasificarse como primaria o secundaria. La hiperlipidemia primaria es causada en general por defectos genéticos, mientras que la hiperlipidemia secundaria es debida generalmente a otros factores, tales como diversos estados patológicos, drogas y factores dietéticos. Alternativamente la hiperlipidemia puede ser el resultado de una combinación de las causas de la hiperlipidemia primaria y secundaria. Los niveles elevados de colesterol están relacionados con una serie de estados patológicos, incluyendo la enfermedad coronaria arterial, la angina de pecho, la enfermedad carotídea arterial, apoplejías, arteriosclerosis cerebral y xantoma. La dislipidemia, o niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo, es un trastorno frecuente entre los diabéticos y, como se ha demostrado, uno de los que más contribuye a la mayor incidencia de sucesos coronarios y muertes entre los sujetos diabéticos (véase p.ej. Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5:1061-1079). Desde entonces los estudios epidemiológicos han confirmado esta relación y han demostrado que el número de muertes coronarias entre sujetos diabéticos es varias veces superior en comparación con sujetos no diabéticos (véase p.ej. Garcia, M. J. 2   y otros, Diabetes (1974) 23: 105-11 (1974); y Laakso, M. y Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294-315). Se han descrito varias anormalidades lipoproteicas entre sujetos diabéticos (Howard B., y otros, Artherosclerosis (1978) 30: 153-162). En estudios anteriores del año 1970 y siguientes se ha demostrado la eficacia del 2-acetamidoetil (4-clorofenil) (3trifluorometilfenoxi) acetato racémico (también llamado halofenato) como potencial agente terapéutico para tratar la diabetes de tipo 2, la hiperlipidemia y la hiperuricemia (véase p.ej. Bolhofer, W., U.S. 3,517,050; Jain, A. y otros, N. Eng. J. Med. (1975) 293: 1283-1286; Kudzma, D. y otros, Diabetes (1977) 25: 291-95; Kohl, E. y otros, Diabetes Care (1984) 7: 19-24; McMahon, F.G. y otros, Univ. Mich. Med. Center J. (1970) 36: 247-248; Simori, C. y otros, Lipids (1972) 7: 96-99; Morgan, J.P. y otros, Clin. Pharmacol. Therap. (1971) 12: 517-524, Aronow, W.S. y otros, Clin. Pharmacol Ther (1973) 14: 358-365 y Fanelli, G.M. y otros, J. Pharm. Experimental Therapeutics (1972) 180:377-396). En estos estudios previos se observó el efecto del halofenato racémico en la diabetes al combinarlo con sulfonilureas. El efecto sobre la glucosa fue mínimo en pacientes diabéticos tratados solamente con halofenato racémico. Sin embargo se observaron importantes efectos secundarios, incluyendo sangrado gastrointestinal desde el estómago y úlceras pépticas (véase p.ej. Friedberg, S.J. y otros, Clin. Res. (1986) Vol. 34, nº 2: 682A). Además hubo algunos indicios de interacciones medicamentosas del halofenato racémico con agentes tales como el sulfato de warfarina (también conocida como 3-(alfa-acetonilbencil)-4-hidroxicumarina o Coumadin ® (de Dupont Pharmaceuticals, E. I. Dupont de Nemours and Co., Inc., Wilmington, DE, U.S.A.) (véase p.ej. Vesell, E. S. y Passantanti, G.T., Fed. Proc. (1972) 31(2): 538). El Coumadin ® es un anticoagulante que actúa inhibiendo la síntesis de los factores de coagulación dependientes de vitamina K (incluyendo los factores II, VII, IX y X, y las proteínas anticoagulantes C y S). Se cree que el Coumadin ® es metabolizado estereoespecíficamente por enzimas hepáticos microsomales (los enzimas del citocromo P450). Entre los isoenzimas del citocromo P450 que intervienen en el metabolismo del Coumadin figuran 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4. El 2C9 parece ser la principal forma de P450 hepático humano que modula in vivo el metabolismo de varios fármacos, incluyendo la actividad anticoagulante del Coumadin ® (véase p.ej. Miners, J. O. y otros, Bri. J. Clin. Pharmacol. (1998) 45: 525-538). Los fármacos que inhiben el metabolismo del Coumadin ® disminuyen asimismo los factores de coagulación dependientes de vitamina K, previniendo... [Seguir leyendo]

1. Uso del estereoisómero (-) de un compuesto de fórmula I, , donde R es un miembro escogido del grupo formado por hidroxilo, aralcoxi inferior, dialquilamino inferior-alcoxi inferior, alcanamido inferior-alcoxi inferior, benzamido-alcoxi inferior, ureido-alcoxi inferior, N-alquilo inferior-ureidoalcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halofenoxi, fenoxi sustituido con carbamoílo, carbonilo-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior-alquilamino inferior, alquilamino inferior sustituido con halógeno, alquilamino inferior sustituido con hidroxilo, alquilamino inferior sustituido con alcanoíloxi inferior, ureido y alcoxi inferior-carbonilamino, y cada X es independientemente un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y donde el estereoisómero (-) está sustancialmente exento del estereoisómero (+) del compuesto, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero. 2. El estereoisómero (-) de un compuesto de fórmula I, donde R es un miembro escogido del grupo formado por hidroxilo, aralcoxi inferior, dialquilamino inferior-alcoxi inferior, alcanamido inferior-alcoxi inferior, benzamido-alcoxi inferior, ureido-alcoxi inferior, N-alquilo inferior-ureidoalcoxi inferior, carbamoíl-alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halofenoxi, fenoxi sustituido con carbamoílo, carbonilo-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior-alquilamino inferior, alquilamino inferior sustituido con halógeno, alquilamino inferior sustituido con hidroxilo, alquilamino inferior sustituido con alcanoíloxi inferior, ureido y alcoxi inferior-carbonilamino, y cada X es independientemente un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y donde el estereoisómero (-) está sustancialmente exento del estereoisómero (+) del compuesto, para usarlo en el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero. 3. El empleo de la reivindicación 1 o del compuesto de la reivindicación 2, para usarlo en el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero, siendo este compuesto un compuesto de la fórmula II, donde R 2 es un miembro escogido del grupo formado por fenil-alquilo inferior, alcanamido inferior-alquilo inferior y benzamido-alquilo inferior. 4. El empleo de la reivindicación 1 o del compuesto de la reivindicación 2, para usarlo en el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero, siendo este compuesto (-) 2-acetamidoetil 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)-acetato. 5. El empleo de la reivindicación 1 o del compuesto de la reivindicación 2, para usarlo en el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero, en que el medicamento está formulado para infusión intravenosa, administración 32 , , E05076901 10-11-2011   transdérmica o administración oral. 6. El empleo de la reivindicación 1 o del compuesto de la reivindicación 2, para usarlo en el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero, en que la cantidad administrada es de 100 mg a 3000 mg diarios. 7. El empleo de la reivindicación 1 o del compuesto de la reivindicación 2, para usarlo en el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero, en que la cantidad administrada es de 500 mg a 1500 mg diarios. 8. El empleo de la reivindicación 1 o del compuesto de la reivindicación 2, para usarlo en el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero, en que la cantidad administrada es de 1 a 250 mg diarios. 9. El empleo de la reivindicación 1 o del compuesto de la reivindicación 2, para usarlo en el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero, en que el estereoisómero (-) es el ácido (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)-acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El uso o el compuesto de una de las reivindicaciones anteriores, en que el estereoisómero (-) se emplea en un exceso enantiomérico respecto al estereoisómero (+) de al menos el 80%. 11. El uso o el compuesto de la reivindicación 10, en que el estereoisómero (-) se emplea en un exceso enantiomérico respecto al estereoisómero (+) de al menos el 98%. 12. El empleo de la reivindicación 1 o del compuesto de la reivindicación 2, para usarlo en el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero, en que el mamífero es humano. 33 E05076901 10-11-2011   % de control de la actividad del CYP2C9 Concentración de ácido halofénico 34 racemato enantiómero enantiómero E05076901 10-11-2011   Glucosa en plasma en comparación con el enantiómero (+) en comparación con el enantiómero (+) Tiempo (horas) Vehículo Racemato enantiómero 250 mg/kg enantiómero 250 mg/kg E05076901 10-11-2011   Glucosa en plasma Vehículo Racemato Enantiómero Enantiómero Enantiómero Enantiómero 36 E05076901 10-11-2011   Insulina en plasma Vehículo Racemato Enantiómero Enantiómero Enantiómero Enantiómero 37 E05076901 10-11-2011   Glucosa en plasma Vehículo Racemato Enantiómero Enantiómero Enantiómero Enantiómero 38 E05076901 10-11-2011   Insulina en plasma Vehículo Racemato Enantiómero Enantiómero Enantiómero Enantiómero 39 E05076901 10-11-2011   Glucosa en plasma en comparación con el vehículo Tiempo Vehículo Racemato Enantiómero 50 mg/kg Enantiómero 100 mg/kg Enantiómero 50 mg/kg Enantiómero 100 mg/kg E05076901 10-11-2011   ABC 41 comparado con el vehículo Vehículo Racemato Enantiómero Enantiómero E05076901 10-11-2011   glucosa comparado con vehículo comparado con (+)-halofenato comparado con vehículo Tiempo 42 pendiente pendiente pendiente Vehículo halofenato halofenato E05076901 10-11-2011   Colesterol en plasma Tiempo (días) 43 Racemato Enantiómero Enantiómero E05076901 10-11-2011   Test Control del cambio de colesterol en plasma (mg/dl) Racemato Enantiómero Enantiómero Tiempo (días) 44 E05076901 10-11-2011   Colesterol en plasma Enantiómero (dosis baja) Enantiómero (dosis alta) Enantiómero (dosis baja) Enantiómero (dosis alta) Tiempo (días) E05076901 10-11-2011   Test Control del cambio de colesterol en plasma (mg/dl) Enantiómero Enantiómero Enantiómero Enantiómero Dosis baja Dosis alta Dosis baja Dosis alta Tiempo (días) 46 E05076901 10-11-2011   Triglicéridos en plasma Enantiómero (dosis baja) Enantiómero (dosis alta) Enantiómero (dosis baja) Enantiómero (dosis alta) Tiempo (días) 47 E05076901 10-11-2011   Test Control del cambio de triglicéridos en plasma (mg/dl) Enantiómero Enantiómero Enantiómero Enantiómero Dosis baja Dosis alta Dosis baja Dosis alta Tiempo (días) 48 E05076901 10-11-2011   Glucosa en plasma 49 Día Día Día Vehículo halofenato halofenato E05076901 10-11-2011   Glucosa en plasma Insulina en plasma halofenato Edad (semanas) Edad (semanas) halofenato E05076901 10-11-2011   Triglicéridos en plasma Glucosa en plasma Edad (semanas) Edad (semanas) 51 halofenato halofenato E05076901 10-11-2011   Ácido úrico en plasma Figura 17 Vehículo halofenato halofenato 52 E05076901 10-11-2011