Tratamiento de la insuficiencia cardiaca en animales mamíferos no humanos mediante un antagonista de la aldosterona.

Una composición veterinaria para su uso en el tratamiento de la enfermedad valvular degenerativa en las fases iniciales de la insuficiencia cardíaca en perros que comprende espironolactona y un vehículo farmacéuticamente aceptable,

caracterizada porque la espironolactona se administra en una dosis terapéutica eficaz de aproximadamente 2 mg/kg/día en una sola toma, en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, y caracterizada porque dicha composición se administra como tratamiento a largo plazo sin provocar un efecto secundario de hiperpotasemia.

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca en animales mamíferos no humanos mediante un antagonista de la aldosterona La invención se refiere a composiciones novedosas que comprenden un antagonista de la aldosterona según una posología concreta para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en animales mamíferos no humanos.

Las dolencias cardiacas son frecuentes en mamíferos no humanos, como el perro y el gato. Pueden ocasionar insuficiencia cardiaca. La insuficiencia cardiaca corresponde a un síndrome en el que una anomalía de la función cardiaca conlleva finalmente una incapacidad del corazón para garantizar un caudal sanguíneo suficiente para cubrir las necesidades energéticas del organismo. Este fallo puede reflejar una anomalía en la contracción del músculo cardiaco ventricular (disfunción sistólica) o de llenado del corazón (disfunción diastólica) , o bien ambos mecanismos.

En medicina veterinaria, la gravedad de la insuficiencia cardiaca se estima en el plano funcional, de acuerdo con, entre otras, la clasificación ISACHC (International Small Animal Cardiac Health Council) en tres clases. La clase I o asintomática, solamente se detecta por el hecho de la presencia de cardiopatía que se puede detectar en la exploración física, tal como por ejemplo un soplo cardiaco o una cardiomegalia. La clase II corresponde a una insuficiencia cardiaca inicial o moderada; se detecta por la aparición de síndromes congestivos tras el esfuerzo. La clase III corresponde a una insuficiencia cardiaca avanzada o grave, y se traduce por la aparición de síntomas clínicos incluso en reposo, con presencia de ascites y edema pulmonar.

Al inicio de la evolución de la enfermedad, la función cardiaca se mantiene por mecanismos de compensación, del que uno de los principales es el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) , gracias a su papel primordial en el mantenimiento de la volemia. El SRAA es, de hecho, una regulación endocrina cardio-renal que mantiene la homeostasia hidrosódica del organismo, es decir, el equilibrio entre los electrolitos (iones sodio (Na+) , ion potasio (K+) , ion magnesio (Mg2+) ) y agua. Actúa según una cascada de regulación endocrina y enzimática. La activación del SRAA comienza por la secreción de una enzima por el riñón, la renina, en caso de bajada de tensión en la arteria renal. Sin embargo, existen otros estímulos, tales como una bajada de la natremia en el túbulo contorneado distal o la estimulación de las células yuxtaglomerulares mediante el sistema beta-adrenérgico. La renina escinde el angiotensinógeno secretado por el hígado, para dar un decapéptido inactivo denominado angiotensina I. La angiotensina I se transforma a continuación en angiotensina II principalmente en el pulmón mediante la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) . La angiotensina II actúa fijándose a sus receptores transmembrana y favorece la elevación de la tensión arterial por diferentes mecanismos. La angiotensina II tiene especialmente un potente efecto vasoconstrictor de las arteriolas, estimula la secreción de aldosterona, una hormona secretada por las glándulas suprarrenales que provoca un aumento de la volemia mediante una resorción de sodio y de agua en los riñones, en el túbulo contorneado distal y el túbulo colector, estimula igualmente la secreción de vasopresina, una hormona antidiurética, que limita la pérdida de agua en la orina, y finalmente inhibe a su vez la secreción de renina.

En caso de insuficiencia cardiaca, la síntesis de aldosterona aumenta tras la activación del sistema reninaangiotensina. La aldosterona, una hormona mineralocorticoide sintetizada por las glándulas suprarrenales, el corazón, los vasos sanguíneos y el cerebro, actúa fijándose a los receptores mineralocorticoides. Los principales efectos biológicos de la aldosterona son:

- en el riñón, la estimulación de la reabsorción de sodio y de agua y de la excreción de potasio y de magnesio. La consecuencia es un aumento de la volemia.

- en el corazón y los vasos sanguíneos, una acción directa que conduce a la remodelación tisular del miocardio y del endotelio vascular así como al desarrollo de fibrosis en el miocardio. Estos efectos dependen de la fijación de la aldosterona a los receptores mineralocorticoides.

En medicina humana, los tratamientos habituales de la insuficiencia cardíaca utilizados son, entre otros, los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (ECA) , los betabloqueantes, los diuréticos, los vasodilatadores, los inotrópicos, los glucósidos digitálicos, y los hipertensores. Los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (ECA) tales como captoprilo, enalaprilo, benazeprilo, lisinoprilo, o ramipirilo, permiten controlar la cascada del SRAA y de este modo la tensión arterial. Numerosos ensayos clínicos a gran escala han permitido demostrar la eficacia de las IEC: permiten aumentar significativamente la tasa de supervivencia en caso de insuficiencia cardiaca. Por el contrario, presentan contraindicaciones tales como la hiperpotasemia.

El tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca humana frecuentemente implica también la combinación de un IEC y un diurético. En la actualidad se dispone de muchos diuréticos: los diuréticos del asa tales como furosemida, toresemida, bumetanida, los diuréticos tiazídicos, tales como la hidroclorotazida o la clortalidona, o incluso los secuestrantes de potasio, como el tiamtereno, amilorida, eplerenona, y espirolactona.

Las combinaciones de imidaprilo y espironolactona fueron ensayadas por Nishi I. y col. (Heart and Vessels, Vol. 21, Nº 4, julio de 2006, páginas 251-255) en modelos de rata en las que la insuficiencia cardiaca se ha inducido por hipertensión. Nishi y col. demostraron que imidaprilo parece tener cierto efecto sobre el edema pulmonar y la hipertrofia ventricular, pero no demuestran de forma convincente el efecto de combinación con la espironolactona. Además, las dosis de espironolactona administradas a las ratas son bajas, del orden de 0, 37 mg/kg para un perro de 10 kg según el método de cálculo por extrapolación alométrica, y los datos farmacocinéticos proporcionados por Karim A. y col. (Drug Metabolism and Disposition, 1976, Vol. 4, Nº 6, páginas 547-555) . Además, la fisiología de estos modelos de ratas hipertensas es muy diferente del de la insuficiencia cardiaca en perros (donde está inducida con más frecuencia por una insuficiencia valvular) .

El documento US2002/0132001 describe que los pacientes humanos tienen un ciclo diurno de concentración plasmática de aldosterona y que sería necesario administrar los antagonistas de la aldosterona varias veces al día (entre 2 y 4 veces al día) para poder mantener una concentración suficiente. Esta solicitud de patente propone, por tanto, utilizar una formulación de liberación controlada o «formulación de retraso» del antagonista para conservar una concentración suficiente del antagonista de la aldosterona en el momento del máximo de la secreción de la aldosterona en pacientes humanos.

Los efectos de un antagonista de la aldosterona, la espirolactona, fueron igualmente evaluados en el caso de la insuficiencia cardiaca. Estudios experimentales han demostrado anteriormente los efectos perjudiciales de la aldosterona sobre el riñón y el sistema cardiovascular. Por tanto, se realizaron ensayos sobre la hipótesis de que el bloqueo de los efectos de la aldosterona podría tener efectos beneficiosos en la insuficiencia cardiaca, y en particular permitir una mejora de la función cardiaca y una disminución de la incidencia de problemas del ritmo.

Kovacevic A. (Farmaceutski Glasnik 1999 HR, Vol. 55, Nº 6, 1999, páginas 235-238) describe diferentes fármacos susceptibles de ser utilizados para el tratamiento la insuficiencia cardiaca en perros y gatos. Concretamente se cita la espironolactona entre los diuréticos que pertenecen a la familia de los inhibidores competitivos de la aldosterona. También se ha descrito de forma general que la espironolactona se puede administrar a dosis de 1-2 mg/kg, especificando siempre que el uso de la espironolactona está contraindicado si el sujeto ya recibe inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IEC) .

Hasta este momento, los cardiólogos reconocían de forma general que la espironolactona presentaba problemas de hiperpotasemia importantes a largo plazo cuando se administraba a dosis elevadas consideradas diuréticas, y que el efecto beneficioso de un antagonista de la aldosterona se podía obtener, de hecho, sin riesgo si se administraba a dosis de 0, 25-1 mg/kg/día (http://www.vetinfo4dogs.com/dogheart -28-1-2001) .

Finalmente, se ha demostrado en el ser humano, que cuando la espironolactona se administraba... [Seguir leyendo]

1. Una composición veterinaria para su uso en el tratamiento de la enfermedad valvular degenerativa en las fases iniciales de la insuficiencia cardíaca en perros que comprende espironolactona y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la espironolactona se administra en una dosis terapéutica eficaz de aproximadamente 2 mg/kg/día en una sola toma, en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, y caracterizada porque dicha composición se administra como tratamiento a largo plazo sin provocar un efecto secundario de hiperpotasemia.

2. Composición veterinaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina se administra en una dosis terapéutica eficaz de aproximadamente 0, 1 a 0, 6 mg/kg/día, y preferiblemente de aproximadamente 0, 25 a 0, 5 mg/kg/día.

3. Composición veterinaria para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina se selecciona entre benazeprilo, enalaprilo, una sal, o un éster farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.

4. Composición veterinaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el benazeprilo se administra a una dosis de 0, 25 mg/kg/día y el enalaprilo a una dosis de 0, 5 mg/kg/día.

5. Composición veterinaria para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la espironolactona se administra a razón de 2 mg/kg/día, junto con una cantidad eficaz de inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, y opcionalmente en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de pimobendano o levosimendano.

6. Composición veterinaria para su uso de acuerdo una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque dicha composición se administra como tratamiento a largo plazo durante al menos 15 meses.

7. Composición veterinaria para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en una forma que puede administrarse por vía oral, nasal, intradérmica, cutánea

o parenteral.

8. Composición veterinaria para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en una forma que puede administrarse en forma de disolución líquida, en forma de una suspensión, en forma sólida o semisólida, de polvo, de comprimidos, de cápsulas, de gránulos, de grageas, de cápsulas duras, de pulverizaciones, de sellos, de píldoras, de pastillas, de pastas, de implantes o de geles.