TERAPIA DE COMBINACION PARA TRATAR VIRUS DE LA HEPATITIS B.

El uso de una cantidad sinérgicamente eficaz de un compuesto de fórmula

Terapia de combinación para tratar virus de la hepatitis B.

La presente invención pertenece al área de los procedimientos para el tratamiento del virus de la hepatitis B (al que también se hace referencia como "VHB") que incluye administrar a un huésped que necesite del mismo una combinación efectiva de nucleósidos que tienen actividad anti-hepatitis B conocida.

El VHB es la segunda causa sólo por detrás del tabaco de cáncer humano. El mecanismo por el que el VHB induce cáncer no se conoce, aunque se postula que puede desencadenar directamente desarrollo tumoral, o desencadenar indirectamente desarrollo tumoral a través de inflamación crónica, cirrosis y regeneración celular asociadas con la infección.

El virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo. Después de un período de incubación de dos o tres meses en el que el huésped no es consciente de la infección, la infección por VHB puede conducir a una hepatitis aguda y a daño en el hígado, lo que provoca dolor abdominal, ictericia y elevados niveles en sangre de ciertas enzimas. El VHB puede provocar hepatitis fulminante, una forma rápidamente progresiva a menudo mortal de la enfermedad, en la que se destruyen secciones masivas del hígado.

Los pacientes se recuperan típicamente de una hepatitis aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten elevados niveles de antígeno vírico durante un período prolongado o indefinido, provocando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden conducir a una hepatitis crónica persistente. Los pacientes infectados con el VHB crónico persistente se dan comúnmente en su mayoría en los países en vías de desarrollo. A mediados de 1991, había aproximadamente 225 millones de portadores crónicos del VHB solamente en Asia, y casi 300 millones de portadores en todo el mundo. La hepatitis crónica persistente puede provocar fatiga, cirrosis del hígado, y carcinoma hepatocelular, un cáncer de hígado primario.

En los países industrializados occidentales, los grupos de alto riesgo para la infección por VHB incluyen aquellos en contacto con portadores del VHB o de sus muestras sanguíneas. La epidemiología del VHB es muy similar a aquella del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que explica por qué la infección por VHB es común entre los pacientes con SIDA o complejos relacionados con el SIDA. Sin embargo, el VHB es más contagioso que el VIH.

Sin embargo, más recientemente se han producido también vacunas por medio de la ingeniería genética y hoy en día se usan de ampliamente. Desafortunadamente, las vacunas no pueden ayudar a aquellos que ya han sido infectados con el VHB. Los tratamientos diarios con a-interferón, una proteína modificada genéticamente, ha mostrado también expectativas, pero esta terapia solamente tiene éxito en aproximadamente una tercera parte de los pacientes tratados. Además, el interferón no se puede dar oralmente.

Se han identificado una serie de nucleósidos sintéticos que muestran actividad contra el VHB. El enantiómero (-) de BHC 189, conocido como 3TC, reivindicado en la patente de los EE.UU. nº 5.539.116 de Liotta et al., ha sido aprobado por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento de la hepatitis B. Véase también el documento EPA 0 494 119 A1 presentado por BioChem Pharma, Inc.

El ß-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano ("FTC"), reivindicado en las patentes de los EE.UU. n^os 5.814.639 y 5.914.331 de Liotta et al., muestra actividad contra el VHB. Véanse Furman et al., "The Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 1992, pag. 2686-2692; y Cheng et al., Journal of Biological Chemistry, Volume 267 (20), 13938-13942 (1992).

Las patentes de los EE.UU. n^os 5.565.438, 5.567.688 y 5.587.362 (Chu, et al) describen el uso de 2'-fluoro-5 metil-ß-L-arabinofuranoiluridina (L-FMAU) para el tratamiento del virus de hepatitis B y de Epstein Barr.

La patente de los EE.UU. nº 5.767.122 de la Universidad de Emory y la Fundación de Investigación de la Universidad de Georgia, Inc. Describe y reivindica los nucleósidos de ß-D-dioxolanil de la fórmula:

en la que R es NH₂, OH, Cl, o H. Se reivindica un procedimiento para tratar la infección por VHB usando una combinación de DAPD y FTC en la patente de los EE.UU. nº 5.684.010 de Raymond F. Schinazi.

El penciclovir (2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil]-6H-purin-6-ona; PCV) ha demostrado actividad contra la hepatitis B. Véanse las patentes de los EE.UU. n^os 5.075.445 y 5.684.153.

El adefovir (9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina, al que también se hace referencia como PMEA o ácido [2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metilfosfónico), también ha demostrado actividad contra la hepatitis B. Véanse por ejemplo las patentes de los EE.UU. n^os 5.641.763 y 5.142.051.

La Fundación de Investigación de la Universidad de Yale y de la Universidad de Georgia, Inc, describen el uso de L-FDDC (5-fluoro-3'-tia-2',3'-dideoxiicitidina) para el tratamiento del virus de la hepatitis B en el documento WO 92/18517.

Von Janta-Lipinski et al, describen el uso de los enantiómeros L de 3'-fluoro-modificados de ß-2'-desoxirribonucleósio 5'-trifosfatos para la inhibición de las polimerasas de la hepatitis B (J. Med. Chem., 1998, 41, 2040-2046. Específicamente los 5'-tiofosfatos de 3'-desoxi-3'-fluoro-ß-L-timidina (ß-L-FTTP), 2',3'-dideoxii-3'-fluoro-ß-L-citidina (ß-L-FdCTP) y 2',3'-dideoxii-3'fluoro-ß-L-5-metilcitidina (ß-L-FMetCTP) se describieron como inhibidores eficaces de de las ADN polimerasas de VHB.

Se ha reconocido que las variantes del VHB resistentes frente a fármacos pueden surgir después de un tratamiento prolongado con un agente antivírico. La resistencia a los fármacos como más típicamente se da es por mutación de un gen que codifica para una enzima usada en el ciclo de vida del virus, y de la forma más típica en el caso del VHB, ADN polimerasa. Recientemente, se ha demostrado que la eficacia de un fármaco contra una infección por VHB se puede aumentar administrando el compuesto junto con un segundo, y quizás un tercero, compuesto antivírico que induzca una mutación diferente de aquella provocada por el fármaco principal. De forma alternativa, se puede alterar la farmacocinética, biodistribución u otro parámetro del fármaco por dicha terapia de combinación. En general, la terapia de combinación induce múltiples agresiones simultáneas en los virus.

La patente de los EE.UU. nº 5.808.040 describe que se puede administrar L-FMAU junto con FTC, 3TC, carbovir, aciclovir, interferón, AZT, DDI (2',3'-dideoxiinosina), DDC (2',3'-dideoxicitidina), L-DDC, L-F-DDC y D4T.

La patente de los EE.UU. nº 5.674.849 describe el uso de un nucleósido junto con un oligonucleótido para el tratamiento de una enfermedad vírica.

La patente de los EE.UU. nº 5.684.010 describe un procedimiento para el tratamiento de la hepatitis B que incluye la administración en combinación o por alternancia de un compuesto de fórmula:

en la que H es NH₂, OH o Cl con FTC, 3TC, carbovir, o interferón.

El documento WO 98/23285 describe un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de infecciones por virus de la hepatitis B en un paciente humano o animal que comprende administrar al paciente cantidades eficaces o profilácticas de penciclovir (o un bioprecursor del mismo como por ejemplo famciclovir) y alfa-interferón.

A la luz del hecho de que el virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo, y que tiene efectos graves y a menudo trágicos sobre el paciente infectado, queda una importante necesidad de proporcionar nuevos tratamientos eficaces para seres humanos infectados con el virus que tengan baja toxicidad para el huésped.

Por lo tanto, es un propósito de la presente invención proporcionar nuevos procedimientos para el tratamiento de pacientes humanos u otros huéspedes infectados con el virus de la hepatitis B y patologías relacionadas que comprendan...

1. El uso de una cantidad sinérgicamente eficaz de un compuesto de fórmula

en la que R es NH₂, OH, Cl, o H, o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacológicamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del virus de la hepatitis B, en el que dicho medicamento es para la administración en combinación o por alternancia con una cantidad eficaz de un segundo agente anti-hepatitis B seleccionado entre el grupo constituido por PMEA, o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacológicamente aceptables.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el tratamiento es en un ser humano.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que R es OH.

4. El uso de la reivindicación 2, en el que R es NH₂.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula

en la que R es NH₂, OH, Cl, o H, o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacológicamente aceptables en una combinación sinérgica con una cantidad eficaz de un segundo agente anti-hepatitis B seleccionado entre el grupo constituido por PMEA, o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacológicamente aceptables.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que R es NH₂.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que R es OH.