PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE LA FORMA I CRISTALINA DE CLORHIDRATO DE CINACALCET.
Procedimiento destinado a la preparación de una forma cristalina de clorhidrato de Cinacalcet,
en el que la forma cristalina del clorhidrato de Cinacalcet está caracterizada porque presenta unos por picos a 13,9, 19,0, 21,3, 25,5 ± 0,2º 2?, comprendiendo el procedimiento:
a. proporcionar una disolución de base de Cinacalcet en un disolvente en la que el clorhidrato de Cinacalcet tiene baja solubilidad;
b. acidificar la disolución con ácido clorhídrico con el fin de obtener una mezcla de reacción;
c. mantener la mezcla de reacción para obtener un precipitado; y
d. recuperar la forma cristalina I del clorhidrato de Cinacalcet precipitado;
en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua, una cetona C3-C6, hidrocarburo alifático o aromático C5-C8, éster C3-C6 diferente de acetato de etilo, un alcohol C2-C5, un éter C2-C5, acetonitrilo, DMAc, DMF, DMSO, NMP y mezclas de los mismos
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06020304US.
Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..
Nacionalidad solicitante: Israel.
Dirección: 5 BASEL STREET, P.O. BOX 3190,49131 PETAH TIQVA.
Inventor/es: LIFSHITZ-LIRON,REVITAL, AVHAR-MAYDAN,SHARON.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.
Clasificación PCT:
- C07C211/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 211/00 Compuestos que contienen grupos amino unidos a una estructura carbonada. › formando parte el ciclo aromático de seis miembros de un sistema cíclico condensado formado por dos ciclos.
Fragmento de la descripción:
Procedimientos para la preparación de la forma I cristalina de clorhidrato de Cinacalcet.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento destinado a la preparación de una forma cristalina de clorhidrato de (R)-a-metil-N-[3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1-naftalenmetano amina.
Antecedentes de la invención
(R)-a-metil-N-[3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1-naftalenmetano amina (en la presente memoria referido como "Cinacalcet" o "CNC") tiene el número CAS: 226256-56-0, fórmula C22H22F3N y la siguiente estructura:
Cinacalcet es la base libre del clorhidrato de Cinacalcet (en la presente memoria "CNC-HCL"), con número CAS 364782-34-3 y la siguiente estructura:
CNC-HCL se comercializa como SENSIPARTM y fue el primer fármaco aprobado por la FDA de una clase de compuestos conocidos como calcimiméticos. Los calcimiméticos son una clase de moléculas pequeñas oralmente activas que disminuyen la secreción de hormona paratiroide ("PTH") mediante la activación de los receptores de calcio. La secreción de PTH está normalmente regulada mediante la acción del receptor sensible al calcio. Los calcimiméticos incrementan la sensibilidad de este receptor al calcio, lo que inhibe la liberación de hormona paratiroide y disminuye los niveles de hormona paratiroide en pocas horas. Los calcimiméticos se utilizan en el tratamiento del hipertiroidismo, un trastorno caracterizado por la excesiva secreción de PTH que tiene lugar cuando los receptores de calcio en las glándulas paratiroides dejan de responder adecuadamente al calcio en la corriente sanguínea. Los niveles elevados de PTH, un indicador de hiperparatiroidismo secundario, están asociados con un metabolismo del calcio y fósforo alterado, que puede producir dolor óseo, fracturas y puede incrementar el riesgo de muerte cardiovascular. Como calcimimético, el CNC-HCL está aprobado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con trastorno renal crónico, sometidos a diálisis. El tratamiento con CNC-HCL reduce los niveles séricos de PTH además del producto iónico calcio/fósforo, un indicador de la cantidad de calcio y fósforo en la sangre.
Las moléculas iónicas inorgánicas activas en los receptores, especialmente las moléculas activas en los receptores de calcio, tales como las que tienen la estructura general del Cinacalcet, se dan a conocer en la patente US nº 6.011.068. La patente US nº 6.211.244 da a conocer compuestos activos en el receptor de calcio relacionados al Cinacalcet y procedimientos para la producción de dichos compuestos. El Cinacalcet y su enantiómero se pueden producir mediante múltiples procedimientos, utilizando procedimientos dados a conocer en la patente US nº 6.211.244; Drugs of the future, 27(9):831 (2002); patentes US nº 5.648.541; nº 4.966.988 y Tetrahedron Letters 45:8355 (2004), anotación 12.
La presente invención se refiere a las propiedades físicas del clorhidrato de Cinacalcet en estado sólido. Estas propiedades se pueden influenciar mediante el control de las condiciones de obtención del clorhidrato de Cinacalcet en forma sólida. Las propiedades físicas en estado sólido comprenden, por ejemplo, la fluidez del sólido molido, la velocidad de disolución en fluido acuoso, el comportamiento de compactación y la estabilidad de almacenamiento. El descubrimiento de nuevos procedimientos para la preparación de dichas formas polimórficas proporciona oportunidades de mejorar las características de comportamiento de un producto farmacéutico.
El Summary Basis of Approval of New Drug Applications #21688 publicado por la FDA menciona que el clorhidrato de Cinacalcet tiene solamente una forma cristalina estable a temperatura ambiente. Sin embargo, no existen publicaciones de la técnica anterior de procedimientos de preparación de clorhidrato de Cinacalcet cristalino. Por consiguiente, existe la necesidad en la materia de procedimientos adicionales de preparación de clorhidrato de Cinacalcet cristalino.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos de preparación de la forma cristalina de clorhidrato de Cinacalcet (referida como Forma I) caracterizada por picos de difracción de rayos X en polvo a 13,9, 19,0, 21,3 y 25,5 ± 0,2 grados 2?.
En otra forma de realización, la presente invención comprende un procedimiento de preparación de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet que comprende proporcionar una disolución de base de Cinacalcet en un disolvente en el que el clorhidrato de Cinacalcet tiene baja solubilidad; acidificar la disolución con ácido clorhídrico con el fin de obtener una mezcla de reacción; manteniendo la mezcla de reacción para obtener un precipitado, y recuperar la Forma I cristalina de clorhidrato de Cinacalcet precipitado, en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua, una cetona C3-C6 un hidrocarburo alifático o aromático C5-C8, un éster C3-C6 diferente del acetato de etilo, un alcohol C2-C5, un éter C2-C6, acetonitrilo DMAc, DMF, DMSO, NMP y mezclas de los mismos.
En una forma de realización de la presente invención, la presente invención comprende un procedimiento de preparación de la forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet que comprende proporcionar una lechada de clorhidrato de Cinacalcet amorfo en un disolvente seleccionad de entre el grupo constituido por agua, MTBE y alcanos C5-C8; mantener la lechada a una temperatura de entre aproximadamente temperatura ambiente y la temperatura de reflujo durante entre 2 y 30 horas y recuperar la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
En otra forma de realización, la presente invención comprende un procedimiento de preparación de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet que comprende proporcionar una disolución de clorhidrato de Cinacalcet en un disolvente seleccionado del entre cetona C3-C8 o alcohol lineal o ramificado C1-C5, combinar la disolución con un anti-disolvente, mantener la disolución con el fin de obtener un precipitado y recuperar la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra un difractograma XRD de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
La Figura 2 ilustra un termograma DSC de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
La Figura 3 ilustra un termograma TGA de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
La Figura 4 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo de clorhidrato de Cinacalcet amorfo.
Descripción detallada de la invención
Tal como se utiliza en la presente memoria, "RT" se refiera a temperatura ambiente e indica una temperatura comprendida entre aproximadamente 18ºC y 25ºC, preferentemente comprendida entre 20ºC y 22ºC.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet" se refiere a una forma cristalina del clorhidrato de Cinacalcet caracterizada por picos de difracción de rayos X ("XRD") en polvo a 13,9, 19,0, 21,3 y 25,5 ± 0,2 grados 2?.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "clorhidrato de Cinacalcet amorfo" se refiere a una forma amorfa de clorhidrato de Cinacalcet caracterizada por un patrón de XRD en polvo sustancialmente como se describe en la Figura 4 y que se puede preparar mediante el procedimiento dado a conocer en las solicitudes de patente co-pendientes US nº 60/739.215 y 60/742.626.
El clorhidrato de Cinacalcet cristalino corrientemente comercializado como SENSIPARTM está caracterizado porque presenta unos picos de difracción XRD en polvo a 13,9, 19,0, 21,3 y 25,5 ± 0,2 grados 2?. Esta forma cristalina se pude caracterizar adicionalmente mediante un patrón XRD en polvo con picos a aproximadamente 15,0, 15,5, 16,0, 17,9, 23,7 y 24,3 ± 0,2 grados 2? o sustancialmente tal como se describe en la Figura 1. El termograma de calorimetría diferencial de rastreo ("DSC") de la forma cristalina muestra dos picos endotérmicos a entre aproximadamente 160ºC y aproximadamente 170ºC y a...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento destinado a la preparación de una forma cristalina de clorhidrato de Cinacalcet, en el que la forma cristalina del clorhidrato de Cinacalcet está caracterizada porque presenta unos por picos a 13,9, 19,0, 21,3, 25,5 ± 0,2º 2?, comprendiendo el procedimiento:
- a. proporcionar una disolución de base de Cinacalcet en un disolvente en la que el clorhidrato de Cinacalcet tiene baja solubilidad;
- b. acidificar la disolución con ácido clorhídrico con el fin de obtener una mezcla de reacción;
- c. mantener la mezcla de reacción para obtener un precipitado; y
- d. recuperar la forma cristalina I del clorhidrato de Cinacalcet precipitado;
en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua, una cetona C3-C6, hidrocarburo alifático o aromático C5-C8, éster C3-C6 diferente de acetato de etilo, un alcohol C2-C5, un éter C2-C5, acetonitrilo, DMAc, DMF, DMSO, NMP y mezclas de los mismos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua, acetona, n-heptano, n-pentano, éter dietílico, acetato de isobutilo, tolueno, MTBE, etanol, DMF, DMSO, NMP, acetonitrilo, DMAc, n-pentano, n-hexano y ciclohexano, más preferentemente el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua, tolueno, acetona y MTBE.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el ácido clorhídrico es gaseoso o acuoso.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende además acidificar la disolución con ácido clorhídrico gaseoso hasta que no se produce precipitación adicional.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además mantener la mezcla de reacción durante entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 72 horas.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además filtrar, lavar y secar el precipitado para recobrar el clorhidrato de Cinacalcet.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, que comprende además secar el precipitado a una temperatura comprendida entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 55ºC a presión reducida.
8. Procedimiento de preparación de una forma cristalina de clorhidrato de Cinacalcet, en el que el clorhidrato de Cinacalcet está caracterizado porque presenta unos picos de XRD de polvo a 13,9, 19,0, 21,3, 25,5, ± 0,2º 2?, comprendiendo el procedimiento:
- a. proporcionar una lechada de clorhidrato de Cinacalcet amorfo, caracterizado porque presenta un difractograma XRD, tal como se describe en la Figura 4, en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por agua, MTBE y alcanos C5-C8;
- b. mantener la lechada a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo durante un periodo comprendido entre 2 y 30 horas; y
- c. recuperar la forma cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente es agua, MTBE o n-hexano.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en el que el disolvente se utiliza en una cantidad comprendida entre aproximadamente 5 y aproximadamente 25 ml por gramo de clorhidrato de Cinacalcet amorfo.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la lechada se mantiene durante por lo menos 2 horas, preferentemente la lechada se mantiene durante aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende además filtrar, lavar y secar la lechada con el fin de recuperar el clorhidrato de Cinacalcet.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, que comprende además secar la lechada filtrada y lavada, a presión reducida, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 60ºC, preferentemente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 50ºC.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, que comprende además secar la lechada filtrada y lavada durante por lo menos 5 horas, preferentemente durante entre aproximadamente 7 y aproximadamente 24 horas.
15. Procedimiento destinado a la preparación de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet, en el que el clorhidrato de Cinacalcet está caracterizado porque presenta unos picos de XRD de polvo a 13,9, 19,0, 21,3, 25,5, ± 0,2º 2?, que comprende:
- a. proporcionar una disolución de clorhidrato de Cinacalcet en un disolvente seleccionado de entre cetona C3-6, alcohol lineal o ramificado C1-C5 y mezclas de los mismos;
- b. combinar la disolución con un antidisolvente;
- c. mantener la disolución para obtener un precipitado; y
- d. recuperar la Forma cristalina I del clorhidrato de Cinacalcet.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por acetona, etanol, IPA y metanol.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, en el que el antidisolvente es uno en el que el clorhidrato de Cinacalcet es sustancialmente insoluble, preferentemente el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua, un hidrocarburo cíclico o no cíclico C5-C8, un éter alifático o ramificado C2-C5 y mezclas de los mismos, más preferentemente, el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua, n-heptano, n-hexano, n-pentano, éter dietílico, MTBE, ciclohexano y mezclas de los mismos.
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el antidisolvente se añade en una cantidad comprendida entre aproximadamente 4 volúmenes y aproximadamente 100 volúmenes de disolución.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, que comprende además mantener la disolución para obtener un precipitado mediante la agitación durante por lo menos 10 minutos, preferentemente durante un periodo comprendido entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 24 horas.
20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, que comprende además filtrar, lavar y secar el precipitado con el fin de recuperar el clorhidrato de Cinacalcet.
21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, que comprende además secar el precipitado a una temperatura comprendida entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 55ºC a presión reducida.
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