Procedimientos, composiciones, y formulaciones para el tratamiento de la enfermedad ocular tiroidea.

Cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agonista del receptor beta-adrenérgico;

y

una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un glucocorticosteroide; para su utilización en la reducción de la acumulación de grasa orbitaria en un paciente que lo necesita.

Procedimientos, composiciones, y formulaciones para el tratamiento de la enfermedad ocular tiroidea.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Graves es un trastorno común con una incidencia en las mujeres de 1/1.000 de la población/año. Además de hipertiroidismo, 25-50% de los individuos con enfermedad de Graves desarrollan participación clínica de los ojos, es decir, la enfermedad ocular tiroidea. La oftalmopatía de Graves (OG) es una forma típica de la enfermedad ocular tiroidea. Mientras que algunos pacientes con experiencia en OG sólo padecen incomodidad ocular leve, del 3 al 5% padecen dolor intenso e inflamación con visión doble o incluso la pérdida de visión.

Los síntomas y signos clínicos de OG puede explicarse mecánicamente por el aumento en el volumen de tejido evidente dentro de la órbita ósea. Los tejidos orbitarios expandidos producen desplazamiento hacia adelante del globo y deterioro de la salida venosa y linfática de la órbita. Estos cambios, junto con la producción local de citocinas y otros mediadores de la inflamación, producen exoftalmia, edema periorbitario, eritema conjuntivo y quemosis.

(Figura 1) .

El documento WO 2004/103057 da a conocer composiciones farmacéuticas, procedimientos para aumentar la frecuencia de apoptosis en las células del tejido adiposo y procedimientos de reducción de la masa de tejido adiposo en un anfitrión. El procedimiento WO 98/48810 da a conocer un procedimiento para mejorar la salud, la supervivencia y el ritmo del crecimiento muscular de animales, mientras se reduce la grasa del esqueleto y se mejora la eficiencia de la alimentación al administrar un eutómero prácticamente puro de un agonista beta-2 adrenérgico. El documento US 2005/113456 da a conocer un procedimiento que utiliza un eutómero ópticamente puro de salbutamol para reducir la grasa corporal y/o el peso corporal en mamíferos y aves.

El documento WO 2004/028545 da a conocer una combinación de un agonista beta-2 de acción prolongada y un glucocorticoide en el tratamiento de enfermedades fibróticas. El documento WO 03/033000 da a conocer combinaciones farmacéuticas que comprenden salmeterol y propionato de fluticasona para el tratamiento del asma.

Sumario de la invención En la presente memoria se describen composiciones, formulaciones, procedimientos y sistemas para tratar la enfermedad ocular tiroidea poniendo en contacto un depósito específico de grasa en el ojo con una composición que comprende el agonista del receptor beta-2 adrenérgico de acción prolongada y un compuesto que reduce la desensibilización del receptor beta-adrenérgico en el tejido diana al agonista del receptor beta-2 adrenérgico de acción prolongada. Las formas de realización de la composición se administran, por ejemplo, por inyección retrobulbar (detrás del ojo) y/o por vía transocular. El glucocorticosteroide tiene el efecto añadido de reducción de las células inflamatorias y liberación de citocinas inflamatorias presentes en la órbita y el tejido adiposo de la órbita.

Por consiguiente, en un aspecto en la presente memoria se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agonista beta-adrenérgico y una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto para la reducción de la desensibilización del receptor beta-adrenérgico para su utilización en la reducción de la acumulación de grasa orbitaria en un paciente que necesita el tratamiento (por ejemplo, una persona que padece la enfermedad ocular tiroidea) . En algunas formas de realización, el paciente que necesita el tratamiento descrito anteriormente está padeciendo de oftalmopatía de Graves. En algunas formas de realización, que necesita el tratamiento está padeciendo distensión de los músculos extraoculares. En algunas formas de realización, el paciente está padeciendo exoftalmia.

En algunas formas de realización, la administración de por lo menos el agonista beta-adrenérgico o al menos un compuesto para reducir la desensibilización es parenteral, oral, intraocular, intraorbitaria, intraconal, oftálmica, retrobulbar, periorbitaria, tópica, intramuscular, transdérmica, sublingual, intranasal o respiratoria.

En algunas formas de realización, al menos un compuesto para la reducción de desensibilización del receptor betaadrenérgico se administra antes (por ejemplo, aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días antes) por lo menos un agonista beta-adrenérgico. En algunas formas de realización, se administra por lo menos un compuesto por una vía de administración intraocular, intraorbitaria, oftálmica, periorbitaria, retrobulbar o intraconal. En algunas formas de realización, se administra por lo menos un compuesto en forma de una suspensión de micropartículas cristalinas.

En algunas formas de realización, por lo menos un compuesto se administra por vía oral y por lo menos un agonista beta-adrenérgico se administrada por vía oftálmica. Por lo menos un agonista beta-adrenérgico administrado por vía oftálmica se administra en una formulación de micropartículas cristalinas.

En algunas formas de realización, por lo menos un agonista beta-adrenérgico que debe administrarse al paciente comprende un agonista beta-adrenérgico de acción prolongada. En algunas formas de realización, por lo menos un compuesto es un glucocorticosteroide y el agonista beta-adrenérgico de acción prolongada es salmeterol, formoterol

o una combinación de los mismos. En algunas formas de realización, el agonista beta-adrenérgico que debe administrarse es un agonista beta-adrenérgico que es selectivo para el receptor beta-2 adrenérgico. En algunas formas de realización, por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende salmeterol, formoterol o cualquier combinación de los mismos. En algunas formas de realización, por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende salmeterol y la cantidad terapéuticamente eficaz de salmeterol es de aproximadamente 0, 01 µg/día a aproximadamente 100 µg/día (por ejemplo, aproximadamente 1 µg/día a aproximadamente 100 µg/día, aproximadamente 10 µg/día a aproximadamente 100 µg/día, o aproximadamente 50 µg/día a aproximadamente 100 µg/día) de salmeterol. En otras formas de realización, por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende formoterol y la cantidad terapéuticamente eficaz de formoterol es de aproximadamente 0, 001 µg/día a aproximadamente 50 µg/día (por ejemplo, 0, 01/µg/día a aproximadamente 1, 0 µg/día, aproximadamente 0, 1 µg/día a aproximadamente 10 µg/día, aproximadamente 1 µg/día a aproximadamente 20 µg/día, o aproximadamente 5 µg/día a aproximadamente 40 µg/día) .

Por lo menos un compuesto para reducir la desensibilización del receptor beta-adrenérgico es glucocorticosteroide. En algunas formas de realización, por lo menos un compuesto para reducir la desensibilización del receptor beta-adrenérgico comprende dexametasona, prednisolona, metilprednisolona, propionato de fluticasona, budesonida, cetotifeno o cualquier combinación de los mismos.

En algunas formas de realización, se administra al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inmunosupresor por vía intraocular, intraorbitaria, oftálmica, periocular, retrobulbar o intraconal antes de la administración de por lo menos un agonista beta-adrenérgico y por lo menos un compuesto para reducir la desensibilización del receptor beta-adrenérgico. En algunas formas de realización, el agente inmunosupresor se administra en forma de una suspensión de micropartículas cristalinas.

En otro aspecto, en la presente invención se proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agonista beta-adrenérgico para su utilización en el tratamiento de la exoftalmia.

En algunas formas de realización, por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende un agonista betaadrenérgico de acción prolongada. En algunas formas de realización, por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende un agonista beta-adrenérgico que es selectivo para el receptor beta-2 adrenérgico. En algunas formas de realización, por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende salmeterol, formoterol, bambuterol, eformoterol, isoproterenol, albuterol o fenoterol. En algunas formas de realización, la composición comprende una mezcla de por lo menos un agonista beta-adrenérgico de acción prolongada y por lo menos un agonista betaadrenérgico de acción a corto plazo. En algunas formas de realización, la composición comprende también una cantidad terapéuticamente eficaz de hialuronidasa.

En algunas formas de realización, la composición comprende salmeterol y se administra al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de... [Seguir leyendo]

1. Cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agonista del receptor beta-adrenérgico; y

una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un glucocorticosteroide;

para su utilización en la reducción de la acumulación de grasa orbitaria en un paciente que lo necesita.

2. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según la reivindicación 1, en las que el paciente presenta exoftalmia.

3. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según la reivindicación 2, en las que la exoftalmia es la exoftalmia bilateral.

4. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que el paciente padece la enfermedad ocular tiroidea.

5. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las que dicho por lo menos un glucocorticosteroide es administrado antes de dicho por lo menos un agonista beta-adrenérgico.

6. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que dicho por lo menos un glucocorticosteroide es administrado aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días antes de dicho por lo menos un agonista beta-adrenérgico.

7. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que dicho por lo menos un glucocorticosteroide es administrado por una vía de administración intraocular, intraorbitaria, oftálmica, periorbitaria, retrobulbar o intraconal.

8. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en las que por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende un agonista beta-adrenérgico de acción prolongada.

9. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en las que dicho por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende un agonista beta-adrenérgico que es selectivo para el receptor beta-2 adrenérgico.

10. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en las que dicho por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende salmeterol, formoterol o cualquier sal

o combinación de los mismos.

11. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en las que dicho por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende salmeterol y la cantidad

terapéuticamente eficaz de salmeterol es aproximadamente 0, 01 μg/día a aproximadamente 100 μg/día,

opcionalmente en las que dicho por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende formoterol y la cantidad terapéuticamente eficaz de formoterol es aproximadamente 0, 001 μg/día a aproximadamente 50 μg/día.

12. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en las que dicho por lo menos un glucocorticosteroide comprende dexametasona, prednisolona, metilprednisolona, fluticasona, budesonida o cualquier combinación de las mismas.

13. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además un agente inmunosupresor en el que el agente inmunosupresor se administra por vía intraocular, intraorbitaria, oftálmica, periorbitaria, retrobulbar o intraconal antes de la administración de por lo menos un compuesto, opcionalmente en las que el agente inmunosupresor está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz que se administra en forma de una suspensión de micropartículas cristalinas.

14. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en las que la utilización sensibiliza acumulación de grasa orbitaria.

15. Preparación que comprende las cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la composición comprende una mezcla de por lo menos un agonista beta-adrenérgico de acción prolongada y por lo menos un agonista beta-adrenérgico de acción a corto plazo; y opcionalmente la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de hialuronidasa.

16. Preparación que comprende las cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que dicho por lo menos un agonista beta-adrenérgico comprende salmeterol, formoterol, bambuterol, eformoterol, isoproterenol, albuterol, o fenoterol, opcionalmente en la que (i) la composición comprende salmeterol y la cantidad terapéuticamente eficaz de salmeterol es aproximadamente 0, 01 µg/día a aproximadamente 100 µg/día; (ii) la composición comprende formoterol y la cantidad terapéuticamente eficaz de formoterol es aproximadamente 0, 001 µg/día a aproximadamente 50 µg/día; o (iii) la administración de la composición es parenteral, oral, intraocular, intraorbitaria, intraconal, oftálmica, retrobulbar, tópica, intramuscular, transdérmica, sublingual, intranasal o respiratoria.

17. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en las que el paciente padece una enfermedad que implica acumulación de grasa orbitaria.

18. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en las que la preparación comprende xinafoato de salmeterol.

19. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en las que el agonista del receptor beta-adrenérgico es el fumarato de formoterol.

20. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según las reivindicaciones 1 a 19, en las que el glucocorticosteroide es el propionato de fluticasona.

21. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según las reivindicaciones 1 a 20, en las que dicho por lo menos un agonista del receptor beta-adrenérgico, y dicho por lo menos un glucocorticosteroide se formulan para la administración a dicho paciente en una cantidad suficiente para conseguir la reducción de la acumulación de grasa orbitaria.

22. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes para la utilización según las reivindicaciones 1 a 20, en las que dicho por lo menos un agonista del receptor beta-adrenérgico y dicho por lo menos un glucocorticosteroide se formulan como una preparación combinada.