Procedimiento para prevenir el desarrollo de artritis reumatoide en sujetos con artritis indiferenciada.

Una molécula de CTLA4, en donde la molécula de CTLA4 se une a CD80 y/o CD86 y comprende un dominio extracelular de CTLA4 tal como se muestra en la SEC ID N.

º: 2 que empieza por alanina en la posición 26 o metionina en la posición 27 y que termina por ácido aspártico en la posición 150, para su uso en el tratamiento de la artritis indiferenciada (AI).

Procedimiento para prevenir el desarrollo de artritis reumatoide en sujetos con artritis indiferenciada Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente al campo de las enfermedades del sistema inmunitario, por ejemplo, artritis indiferenciada (Al).

Antecedentes de la Invención

La artritis reumatoide (AR) es la artritis inflamatoria más habitual, que afecta aproximadamente al 1 % de la población mundial (Wolfe, F., "The epidemiology of drug treatment failure in rheumatoid arthritis", Baillieres Clin. Rheumatol., 9(4):619-632 (Nov. 1995)). Las mujeres presentan una probabilidad 2-3 veces superior de desarrollar la enfermedad que los hombres, con una incidencia máxima entre las décadas cuarta y sexta de la vida (Hochberg, M.C. y cois., "Epidemiology of rheumatoid arthritis: update", Epidemiol. Rev., 12:247-252 (199); Markenson, J.A., "Worldwide trends in the socioeconomic impact and long-term prognosis of rheumatoid arthritis", Semin. Arthritis Rheum., 21 (2 Supl. 1 ):4-12 (Oct. 1991); Spector, T.D., "Rheumatoid arthritis", Rheum. Dis. Clin. North Am., 16(3):513-537 (Agosto de 199); and Zvaifler, N.J., "Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis", en Arthritis and Allied Conditions, McCarty, D.J., Koopman, W.J., editores. Philadelphia: Lea & Febiger, 723-736 (1993)). Aunque la AR se reconoce clínicamente por la grave inflamación que afecta a las articulaciones sinoviales, también es una enfermedad sistémica con frecuentes manifestaciones extraarticulares. La historia natural de la AR se caracteriza desafortunadamente por destrucción de las articulaciones, disfunción física mermada y mala calidad de vida relacionada con la salud.

Existen indicios científicos cada vez mayores de que la destrucción de las articulaciones se produce de forma temprana en la AR. Más del 9 % de los sujetos tienen indicios de lesiones articulares mediante radiografía convencional en los dos años posteriores al diagnóstico de AR (Emery, P., "The Optimal Management of Early Rheumatoid Disease: The Key to Preventing Disability", Br. J. Rheum., 33:765-768 (1994)). Las lesiones articulares pueden detectarse a las semanas del inicio de los síntomas usando técnicas más sensibles tales como RM o ecografía (McGonagle, D. y cois., "The relationship between synovitis and bone changes in early untreated rheumatoid arthritis", Arthritis Rheum., 42:176-1711 (1999) y Wakefield, R.J. y cois., "The valué of sonography in the detection of bone erosión in patients with rheumatoid arthritis: A comparative study with conventional radiography", Arthritis Rheum., 43:2761-277 (2)). Estos hallazgos han creado una creciente necesidad de tratamientos que puedan inhibir de forma eficaz los procesos inflamatorios que provocan la pérdida temprana de hueso y cartílago en la AR y han puesto un énfasis mayor en el diagnóstico y tratamiento más temprano de la AR.

Sin embargo, los criterios de 1987 de la American Rheumatism Association (ARA) para la AR son menos sensibles y específicos cuando se aplican a sujetos con artritis inflamatoria temprana que en sujetos con una enfermedad más establecida. Los sujetos con artritis inflamatoria temprana pueden tener oligoartritis en lugar de poliartritis, pueden tener síntomas de artritis durante menos de seis semanas o pueden carecer inicialmente del factor reumatoide, de nodulos o erosiones reumatoides en las radiografías convencionales (Van Gaalen, F.A. y cois., "Autoantibodies to Cyclic Citrullinated Peptides Predict Progression to Rheumatoid Arthritis in Patients with Undifferentiated Arthritis", Arthritis Rheum., 5(3):79-715 (24)). Como resultado, estos sujetos a menudo no cumplen los criterios de diagnóstico de 1987 para la AR (o cualquier otra enfermedad reumática) al principio del proceso de la enfermedad. A estos sujetos se les diagnostica entonces de artritis indiferenciada (Al) por el procedimiento de exclusión. Aproximadamente el 4 % de los sujetos derivados a centros de atención terciaria especializados diseñados para el diagnóstico y manejo de la artritis inflamatoria temprana no cumplen los criterios de diagnóstico de AR o de ninguna otra enfermedad reumática (Van Gaalen, F.A. y cois., "Autoantibodies to Cyclic Citrullinated Peptides Predict Progression to Rheumatoid Arthritis in Patients with Undifferentiated Arthritis", Arthritis Rheum., 5(3):79-715 (24)). Por lo tanto, la artritis indiferenciada es una entidad clínica habitual.

La membrana sinovial normal es un tejido que rodea y separa los espacios articulares. La capa tapizante de células, compuesta por sinoviocitos de tipo macrófago y de tipo fibroblasto, cubre un estroma de tejido conjuntivo fino que contiene un número escaso de células dendríticas fibroblastos, mastocitos y estructuras vasculares (Konttinen, Y.T. y cois., "Characterization of the immunocompetent cells of rheumatoid synovium from tissue sections and eluates", Arthritis Rheum., 24(1):71-79 (Enero de 1981)).

En la AR, el tejido sinovial se engrasa e inflama notablemente. Al progresar la enfermedad, se produce una gradual proliferación y reclutamiento de sinoviocitos, así como reclutamiento de células inflamatorias a la membrana sinovial (Konttinen, Y.T. y cois., "Characterization of the immunocompetent cells of rheumatoid synovium from tissue sections and eluates", Arthritis Rheum., 24(1):71-79 (Enero de 1981)). Hasta el 5% de los leucocitos que se infiltran en la membrana sinovial son linfocitos T, principalmente linfocitos T CD4+ con un fenotipo activado o con memoria (Konttinen, Y.T. y cois., "Characterization of the immunocompetent cells of rheumatoid synovium from tissue sections and eluates", Arthritis Rheum., 24(1):71-79 (Enero de 1981); Forre, O. y cois., "Augmented numbers of HLA-DR- positive T lymphocytes in the synovial fluid and synovial tissue of subjects with rheumatoid arthritis and juvenile

rheumatoid arthritis: in wVo-activated T lymphocytes are potent stimulators in the mixed lymphocyte reaction", Scand. J. Immunol., 15(2):227-231 (Feb. 1982); Van-Boxel, J.A. y cois., "Predominantly T-cell infíltrate in rheumatoid synovial membranes", N. Engl. J. Med., 293(11 ):517-52 (Sept. 1975); Kidd, B.L. y cois., "Immunohlstological features of synovitis in ankylosing spondylitis: a comparison with rheumatoid arthritis", Ann. Rheum. Dis., 48(2):92-98 (Feb. 1989); Cush, J.J. y cois., "Phenotypic analysis of synovial tissue and peripheral blood lymphocytes isolated from subjects with rheumatoid arthritis", Arthritis Rheum., 31 (1):23-238 (Oct. 1988); Laffon, A. y cois., "Upregulated expression and function of VLA-4 fibronectin receptors on human activated T cells in rheumatoid arthritis", J. Clin, invest., 88(2):546-552 (Agosto de 1991); y Klareskog, L. y cois., "Relationship between HLA DR expressing cells and T lymphocytes of different subsets in rheumatoid synovial tissue", Scand. J. Immunol., 15(5):51 -57 (mayo de 1981)). Las células de origen monocitario/macrofágico también se destacan en la membrana sinovial reumatoide y supone hasta el 2 % de las células, y también ellas muestran un fenotipo activado (Firestein, G.S. y cois., "How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis?" Arthritis Rheum., 33(6):768-773 (Jun. 199) y Firestein, G.S. y cois., "Quantitative analysis of cytokine gene expression in rheumatoid", J. Immunol., 144(9):3347-3353 (1 de mayo de 199)). Las células de tipo monocito/macrófago de la membrana sinovial reumatoide producen un conjunto de moléculas proinflamatorias, que incluyen las citocinas IL-1, TNF-a, IL-6, GM-CSF así como enzimas proteolíticas que incluyen colagenasas y metaloproteinasas de la matriz. Los linfocitos B, las células plasmáticas y los neutrófilos suponen menos del 5 % de las células de la membrana sinovial reumatoide, aunque los neutrófilos destacan en el líquido sinovial (Konttinen, Y.T. y cois., "Characterization of the immunocompetent cells of rheumatoid synovium from tissue sections and eluates", Arthritis Rheum., 24(1 ):71 -79 (Enero de 1981); Forre, O. y cois., "Augmented numbers of HLA-DR-positive T lymphocytes in the synovial fluid and synovial tissue of subjects with rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis: in wVo-activated T lymphocytes are potent stimulators in the mixed lymphocyte reaction", Scand. J. Immunol., 15(2):227-231 (Feb. 1982); y Firestein, G.S. y cois., "Quantitative analysis of cytokine gene expression in rheumatoid", J. Immunol., 144(9):3347-3353 (1 de mayo de 199)).

Al ir avanzando la proliferación e inflamación sinoviales, la creciente masa de tejido sinovial vascular, inflamatorio se denomina paño. El paño es el responsable de la invasión del cartílago articular y de la destrucción del hueso. Se estima que los productos de los linfocitos T activados son los factores motores de la formación y la expansión del paño sinovial (Zvaifler,... [Seguir leyendo]

1. Una molécula de CTLA4, en donde la molécula de CTLA4 se une a CD8 y/o CD86 y comprende un dominio extracelular de CTLA4 tal como se muestra en la SEC ID N.2: 2 que empieza por alanina en la posición 26 o metionina en la posición 27 y que termina por ácido aspártico en la posición 15, para su uso en el tratamiento de la artritis indiferenciada (Al).

2. La molécula para el uso de la reivindicación 1, en donde la molécula de CTLA4 comprende además una secuencia de aminoácidos que altera la solubilidad o la afinidad de la molécula de CTLA4.

3. La molécula para el uso de la reivindicación 2, en donde la secuencia de aminoácidos que altera la solubilidad o la afinidad comprende una inmunoglobulina.

4. La molécula para el uso de la reivindicación 3, en donde la inmunoglobulina es una región constante de inmunoglobulina o una porción de la misma.

5. La molécula para el uso de la reivindicación 4, en donde la región constante de inmunoglobulina o de la porción de la misma está mutada para reducir la función efectora.

6. La molécula para el uso de la reivindicación 4, en donde la región constante de inmunoglobulina o la porción de la misma comprenden una bisagra y las regiones CH2 y CH3 de una molécula de inmunoglobulina humana o de mono.

7. La molécula para el uso de la reivindicación 5, en donde la región constante de inmunoglobulina o de la porción de la misma comprende una bisagra y las regiones CH2 y CH3 de una molécula de inmunoglobulina humana o de mono.

8. La molécula para el uso de la reivindicación 1, en donde la molécula de CTLA4 comprende:

(a) una secuencia de aminoácidos que comienza por metionina en la posición 27 y que termina por lisina en la posición 383 de la SEC ID N.2: 2, o

(b) una secuencia de aminoácidos que comienza por alanina en la posición 26 y que termina por lisina en la posición 383 de la SEC ID N.2: 2.

9. La molécula para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 8 para reducir un síntoma de Al.

1. La molécula para el uso de la reivindicación 9, en donde el síntoma se selecciona a partir del grupo constituido por hinchazón de las articulaciones, dolor con la exploración de las articulaciones, inflamación, rigidez matinal y dolor.

11. La molécula para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la molécula de CTLA4 es una molécula de fusión soluble de CTLA4 que es para administrarla a un sujeto en una cantidad de 1 mg/kg de peso del sujeto.

12. La molécula para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 8 para inhibir lesiones estructurales.

13. La molécula para el uso de la reivindicación 12, en donde la lesión estructural se selecciona del grupo constituido por erosión en la muñeca y mano, edema de la médula ósea en la muñeca y mano, sinovitis en la muñeca y mano.