NUEVO PROCEDIMIENTO DE SINTESIS DE (7-METOXI-1-NAFTIL)ACETONITRILO Y SU APLICACION A LA SINTESIS DE AGOMELATINA.
Proceso de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I)
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05290307.
Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 12, PLACE DE LA DEFENSE,92415 COURBEVOIE CEDEX.
Inventor/es: GONZALEZ-BLANCO, ISAAC, SOUVIE, JEAN-CLAUDE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 11 de Febrero de 2005.
Fecha Concesión Europea: 23 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C253/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 253/00 Preparación de nitrilos de ácidos carboxílicos (de cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › por reacciones que no implican la formación de grupos ciano.
- C07C255/37 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › estando la estructura carbonada sustituida por grupos hidroxilo eterificados.
Clasificación PCT:
- C07C253/30 C07C 253/00 […] › por reacciones que no implican la formación de grupos ciano.
- C07C255/37 C07C 255/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por grupos hidroxilo eterificados.
Clasificación antigua:
- C07C253/30 C07C 253/00 […] › por reacciones que no implican la formación de grupos ciano.
- C07C255/37 C07C 255/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por grupos hidroxilo eterificados.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Nuevo procedimiento de síntesis de (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo y su aplicación a la síntesis de agomelatina.
La presente invención se refiere a un proceso de síntesis industrial de (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo y a su aplicación en la producción industrial de agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida.
De forma más específica, la presente invención se refiere a un proceso de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):
El compuesto de fórmula (I) obtenido según el proceso de la invención es útil para la síntesis de agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (II):
La agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida posee propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, presenta la doble particularidad de ser por una parte agonista de los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad en el sistema nervioso central y especialmente en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a diferencias horarias, trastornos del apetito y la obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritas en la patente europea EP 0 447 285.
Dado el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder tener acceso al mismo mediante un proceso de síntesis industrial eficaz, fácilmente trasladable a escala industrial, que condujera a la agomelatina con un alto rendimiento y una excelente pureza.
La patente EP 0 447 285 describe el acceso en ocho etapas a la agomelatina a partir de 7-metoxi-1-tetralona con un rendimiento medio inferior al 30%.
Este proceso implica la acción de bromoacetato de etilo, que es seguida por una aromatización y saponificación, para conducir al ácido correspondiente, que se transforma después en la acetamida, luego se deshidrata para conducir al (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo, tras lo cual se prosigue con una reducción y a continuación condensación del cloruro de acetilo.
En particular, el acceso al (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo implica seis etapas de reacción y, con su traslado a escala industrial, se ponen en evidencia rápidamente las dificultades de aplicación de este proceso, debidas principalmente a problemas de reproducibilidad de la primera etapa consistente en la acción del bromoacetato de etilo sobre la 7-metoxi-1-tetralona según la reacción de Reformatsky, que conduce al (7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoato de etilo.
Además, la siguiente etapa de aromatización del (7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoato de etilo a menudo es parcial y conduce, tras saponificación, a una mezcla de productos difícilmente purificable.
En la literatura se describe el acceso en tres etapas al (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo a partir de 7-metoxi-1-tetralona mediante la acción de LiCH2CN, que se sigue de una deshidrogenación con DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona) y finalmente de una deshidratación en medio ácido (Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). Sin embargo, el rendimiento global es medio (76%) y sobre todo el DDQ utilizado en la reacción de deshidrogenación así como el reflujo de benceno necesario para la tercera etapa no responden a los requisitos industriales de coste y medioambiente.
El solicitante ha puesto a punto ahora un nuevo proceso de síntesis industrial que conduce a la agomelatina de forma reproducible y sin necesidad de purificación laboriosa, con una pureza que es compatible con su utilización como principio activo farmacéutico.
Se ha conseguido una alternativa a las dificultades encontradas en el proceso descrito en la patente EP 0 447 285 mediante condensación directa de un derivado ciano sobre la 7-metoxi-1-tetralona. Además, era necesario que el compuesto de condensación obtenido pudiera someterse fácilmente a una aromatización para conducir al (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo sin necesidad de condiciones drásticas y permitiera la utilización de reactivos compatibles con las exigencias industriales de coste y medioambiente.
Así, el (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo puede constituir un intermedio de síntesis ideal, respondiendo a las exigencias necesarias de síntesis directa a partir de 7-metoxi-1-tetralona, y ser un excelente sustrato para la etapa de aromatización.
Se describen en la literatura condensaciones directas de tetralonas con acetonitrilo o derivados de acetonitrilo. En particular, la patente US 3.992.403 describe la condensación de cianometilfosfonato sobre 6-flúor-1-tetralona, y la patente US 3.931.188 describe la condensación del acetonitrilo sobre la tetralona para conducir al intermedio ciano, el cual se introduce directamente en la siguiente reacción.
Aplicada a la 7-metoxi-1-tetralona, la condensación del acetonitrilo lleva a una mezcla de isómeros "exo" mayoritaria y "endo" minoritaria según la Figura 1:
Figura 1
donde la obtención de una mezcla como ésta necesita de condiciones posteriores de aromatización drásticas no compatibles con las exigencias industriales para continuar con la síntesis de agomelatina.
El solicitante ha puesto a punto ahora un nuevo proceso de síntesis industrial que permite obtener (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo de forma reproducible y sin necesidad de ninguna purificación laboriosa, sólo en dos etapas, a partir de 7-metoxi-1-tetralona, utilizando como intermedio de síntesis un (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo exento de impurezas "exo" de fórmula (III):
que no se puede someter a la reacción de aromatización posterior en condiciones operativas compatibles con las exigencias industriales con el fin de continuar con la síntesis de agomelatina.
De forma más específica, la presente invención se refiere a un proceso de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):
caracterizado porque se somete a reacción una 7-metoxi-1-tetralona de fórmula (IV):
con ácido cianoacético, de fórmula (V):
en condiciones de eliminación del agua formada, en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (VI):
donde R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C3-C10) lineal o ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido o un grupo arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido,
para conducir, después de filtración y lavado con una solución básica, al (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo de fórmula (VII):
compuesto de fórmula (VII) que se somete a reacción con un catalizador de hidrogenación en presencia de un derivado alílico para conducir al compuesto de fórmula (I), después de filtración y evaporación del disolvente, compuesto de fórmula (I) que se aísla en forma de un sólido después de recristalización,
entendiéndose que:
Reivindicaciones:
1. Proceso de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I)
caracterizado porque se somete a reacción 7-metoxi-1-tetralona, de fórmula (IV):
con ácido cianoacético, de fórmula (V):
en condiciones de eliminación del agua formada, en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (VI):
donde R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C3-C10) lineal o ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido o un grupo arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, para conducir, después de filtración y lavado con una solución básica, al (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo de fórmula (VII):
compuesto de fórmula (VII) que se somete a reacción con un catalizador de hidrogenación en presencia de un derivado alílico, para conducir al compuesto de fórmula (I), después de filtración y evaporación del disolvente, compuesto de fórmula (I) que se aísla en forma de un sólido después de recristalización,
entendiéndose que:
2. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VII) se lleva a cabo bajo reflujo de tolueno.
3. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador utilizado para la reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VII) es un compuesto de fórmula (VIa):
donde R'a representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, n es 0 ó 1 y Ra representa un grupo alquilo(C3-C10) lineal.
4. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R representa un grupo hexilo.
5. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R' representa un grupo bencilo.
6. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador utilizado para la reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VII) es heptanoato de bencilamonio, de fórmula (VIII):
7. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo a reflujo de tolueno.
8. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación utilizado en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) es paladio.
9. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación utilizado en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) es paladio/carbono al 5%.
10. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de catalizador de hidrogenación utilizada en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) es del 5% en peso de catalizador con respecto al peso del sustrato.
11. Proceso de síntesis de la agomelatina a partir del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante el proceso de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 7 a 10, y porque se somete a una reducción y después a acoplamiento con anhídrido acético.
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