Una composición farmacéutica que comprende formoterol, budesonida, HFA 227, PVP y PEG, en la que la PVP está presente en una cantidad de 0,001% p/p

Nueva composición.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una formulación que comprende formoterol y budesonida para el uso en el tratamiento de dolencias/trastornos inflamatorios, especialmente enfermedades respiratorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y rinitis.

Antecedentes de la invención

La estabilidad es uno de los factores más importantes que determinan si un compuesto o una mezcla de compuestos puede ser desarrollada hasta un producto farmacéutico terapéuticamente útil.

Se conocen en la técnica combinaciones de formoterol y budesonida, véase, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 93/11773, que describe una combinación tal que se comercializa en la actualidad como Symbicort® en un inhalador de polvo seco. Hay diversos otros inhaladores mediante los que se puede administrar un producto respiratorio, tales como los inhaladores presurizados de dosis medida (IPDMs). Las formulaciones para IPDMs pueden requerir ciertos excipientes como los descritos en la solicitud de patente internacional WO 93/05765.

La patente europea EP 0534731 describe composiciones en aerosol que comprenden un hidrofluoroalcano líquido, un medicamento en polvo dispersable en este y un polímero soluble en el hidrofluoroalcano líquido, donde el polímero incluye unidades estructurales recurrentes, estando las unidades seleccionadas entre unidades que contienen amidas y unidades que contienen ésteres de ácidos carboxílicos.

La patente de EE. UU. US 6004537 describe formulaciones en aerosol que contienen budesonida, formoterol, al menos un propelente fluoroalcano y un codisolvente presente en una cantidad tal que disuelve o solubiliza la budesonida y el formoterol en la mezcla de cosolvente y propelente.

La solicitud de patente internacional WO 01/78693 describe composiciones de polvo seco que contienen uno o más principios activos en forma micronizada seleccionados entre budesonida, formoterol y TA 2005. La solicitud de patente internacional WO 02/03958 describe una formulación en aerosol adecuada para la inhalación que comprende una sustancia activa, un propelente de aerosoles, una molécula fluorada polar y un excipiente.

La solicitud de patente internacional WO 98/21175 describe un método para la preparación de isómeros ópticamente puros del formoterol.

Se ha encontrado ahora que ciertas formulaciones de HFA (hidrofluoroalcano) que comprenden formoterol y budesonida junto con polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG) exhiben una excelente estabilidad física en suspensión.

Descripción de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende formoterol, budesonida, HFA 227, PVP y PEG, caracterizada porque la PVP está presente de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 0,03% p/p y el PEG está presente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,35% p/p.

Preferentemente, la PVP está presente en una cantidad de 0,001% p/p. Preferiblemente, la PVP es PVP K25.

Preferentemente, el PEG está presente en una cantidad de 0,3% p/p. Preferiblemente el PEG es PEG 1000.

Preferiblemente, las concentraciones de formoterol/budesonida son tales que la formulación proporciona formoterol/budesonida a 4,5/40 mcg, 4,5/80 mcg, 4,5/160 mcg ó 4,5/320 mcg por actuación.

El formoterol puede estar en la forma de una mezcla de enantiómeros. Preferiblemente, el formoterol está en la forma de un único enantiómero, preferiblemente el enantiómero R, R. El formoterol puede estar en la forma de la base libre, una sal o solvato, o un solvato de una sal, preferiblemente el formoterol está en la forma de su sal fumarato dihidrato. Otras sales fisiológicamente adecuadas que se pueden usar incluyen cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, maleato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- ó 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, ascorbato, acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricaballato, hidroxinaftalenocarboxilato u oleato.

Preferiblemente, el segundo ingrediente activo es budesonida, incluyendo epímeros, ésteres, sales y solvatos de la misma. Más preferiblemente, el segundo ingrediente activo es budesonida o un epímero de la misma, tal como el epímero 22R de la budesonida.

Las composiciones farmacéuticas que están de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno respiratorio, en particular el tratamiento o la profilaxis de asma, rinitis o EPOC.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno respiratorio, en particular asma, rinitis o EPOC, en un mamífero, que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica como la definida en la presente memoria.

Las composiciones de la invención pueden ser inhaladas desde cualquier dispositivo IDM adecuado. Las dosis serán dependientes de la gravedad de la enfermedad y el tipo de paciente, pero son preferiblemente 4,5/80 mcg ó 4,5/160 mcg por actuación, como se definió anteriormente.

Se ha encontrado que la concentración de PVP (0,001% en peso) usada en esta formulación da formulaciones consistentemente estables a lo largo del intervalo de dosis requerido, incorporando un amplio intervalo de concentraciones de los componentes activos, y a una concentración mucho más baja que la indicada en la técnica anterior.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

Sección experimental

Se pueden usar dos métodos para evaluar la estabilidad física de una suspensión: Caracterización óptica de las suspensiones (OSCAR, por sus siglas en inglés) y TURBISCAN. Ambos métodos se usan para semicuantificar las velocidades de sedimentación/flotación. Las mediciones de OSCAR se realizan usando las botellas de PET directamente. Para el análisis TURBISCAN, las suspensiones se transfieren a celdas de presión diseñadas a la medida, para la medición de la transmitancia y la retrodispersión de la luz.

Metodología

OSCAR

El equipo de la Caracterización Óptica de las Suspensiones (OSCAR) se diseña a la medida para la semicuantificación rápida y reproducible de las características de las suspensiones para inhaladores de dosis medidas.

El equipo de OSCAR utiliza cambios en la transmisión de la luz con el tiempo para caracterizar una formulación en suspensión previamente agitada (se muestra un diagrama esquemático del equipo en la Figura 1). El equipo consiste en un montaje de ensayo de doble cabezal. El cabezal en el lado izquierdo del equipo se usa con suspensiones diluidas y el derecho para suspensiones concentradas. El botón selector montado entre los dos cabezales de ensayo se usa para alternar la elección de la concentración. La salida del cabezal de ensayo seleccionado se dirige hacia el visor de voltaje montado en el equipo y al ordenador para el registro de los datos. Las señales analógicas de los fotodetectores son digitalizadas y los valores son recogidos en ficheros de datos, después estos son procesados usando un paquete de software adecuado. Hay dos visores de voltaje montados en el equipo, cada uno para los fotodetectores superior e inferior. Los fotodetectores superior e inferior son ajustables en altura y está dispuesto un visor de lecturas salientes de posición para indicar la altura fijada para cada ejecución del ensayo.

Los patrones de Turbidez Reagecon (2500-4000 NTU) se usan para calibrar la sensibilidad del equipo de OSCAR. En este caso, se usa el patrón de calibración de turbidez 3000 NTU como prueba de calibración estándar. No obstante, se puede usar cualquiera de los patrones de turbidez para ajustar la sensibilidad de las sondas a un voltaje específico apropiado para la formulación.

Las muestras para el ensayo en el equipo de OSCAR se presentan en botellas de PET selladas con válvulas no medidoras.

Para más información acerca de los antecedentes y la técnica anterior para este método véanse los documentos de Drug Delivery to the Lungs IX, 1997, Method Development of the OSCAR technique for the characterization of metered dose inhaler formulations, Autores N. Govind, P. Lambert, y Drug delivery to the Lungs VI, 1995, A Rapid Technique for Characterisation of the Suspension Dynamics of metered Dose Inhaler Formulations, Autor, PA Jinks (3M Healthcare Ltd)

Turbiscan

El Turbiscan MA 2000 es un analizador de la estabilidad e inestabilidad de las...

1. Una composición farmacéutica que comprende formoterol, budesonida, HFA 227, PVP y PEG, en la que la PVP está presente en una cantidad de 0,001% p/p.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la PVP es PVP K25.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el PEG es PEG 1000.

4. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el formoterol está en la forma de su sal fumarato dihidrato.

5. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el formoterol está en la forma del enantiómero único R, R.

6. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el segundo ingrediente activo es el epímero 22R de budesonida.

7. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno respiratorio.

8. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso para el tratamiento o la profilaxis de asma, rinitis o EPOC.

9. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno respiratorio en un mamífero.

10. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis o EPOC.

11. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para la inhalación desde un dispositivo IMD, para el tratamiento de asma, rinitis o EPOC.

12. Un dispositivo inhalador de dosis medida que contiene una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

13. El dispositivo inhalador de dosis medida de acuerdo con la reivindicación 12, el cual suministra el formoterol/la budesonida a 4,5/80 mcg o 4,5/160 mcg por actuación.