Un método para determinar la susceptibilidad de una célula a infección con reovirus midiendo la señalización constitutiva de ras-MAP en dicha célula,

en el que la presencia de dicha señalización constitutiva indica susceptibilidad a infección por reovirus

Métodos para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.

La presente invención se refiere a métodos para identificar la susceptibilidad de células a infección con reovirus midiendo la señalización constitutiva de ras-MAP.

Referencias

Las siguientes publicaciones, solicitudes de patente y patentes se citan en esta solicitud:

Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252.

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Estado de la técnica

La proliferación celular normal está regulada por un equilibrio entre proto-oncogenes promotores del crecimiento y genes de supresión tumoral que inhiben el crecimiento. La tumorigénesis puede estar causada por alteraciones genéticas en el genoma que provocan la mutación de esos elementos celulares que gobiernan la interpretación de señales celulares, tales como la potenciación de la actividad de los proto-oncogenes o la inactivación de la supresión tumoral. Se cree que la interpretación de estas señales finalmente influye en el crecimiento y la diferenciación de una célula, y que la malainterpreción de estas señales puede provocar crecimiento neoplásico (neoplasia).

Se cree que la alteración genética del proto-oncogén Ras contribuye en aproximadamente el 30% de todos los tumores humanos (Wiessmuller, L. y Wittinghofer, F. (1994), Cellular Signaling 6(3):247-267; Barbacid, M. (1987) A Rev. Biochem. 56, 779-827). La tarea que desempeña Ras en la patogénesis de tumores humanos es específica del tipo de tumor. Se hayan mutaciones activadoras en el propio Ras en la mayoría de los tipos de malignidades humanas, y están altamente representadas en cáncer pancreático (80%), carcinomas colorrectales esporádicos (40-50%), adenocarcinomas pulmonares humanos (15-24%), tumores de la tiroides (50%) y leucemia mieloide (30%) (Millis, NE et al. (1995) Cancer Res. 55:1444; Chaubert, P. et al (1994), Am. J. Path. 144:767; Bos, J. (1989) Cancer Res. 49:4682). La activación de Ras también está demostrada por elementos de señalización mitogénica cadena arriba, notablemente por receptores de tirosina quinasa (RTK). Estos elementos cadena arriba, si se amplifican o sobre-expresan, finalmente provocan una elevada actividad Ras por la actividad de transducción de señales de Ras. Ejemplos de esto incluyen la sobre-expresión de PDGFR en ciertas formas de glioblastomas, así como en c-erbB-2/neu en cáncer de mama (Levitzki, A. (1994) Eur. J. Biochem. 226:1; Janes, P.W., et al. (1994) Oncogene 9:3601; Bos, J. (1989) Cancer Res. 49:4682).

Los métodos actuales de tratamiento de la neoplasia incluyen cirugía, quimioterapia y radiación. La cirugía se usa típicamente como tratamiento principal para fases tempranas del cáncer; sin embargo, muchos tumores no pueden eliminarse completamente por medios quirúrgicos. Además, el crecimiento metastásico de neoplasmas puede evitar la cura completa del cáncer por cirugía. La quimioterapia implica la administración de compuestos que tienen actividad antitumoral, tales como agentes alquilantes, antimetabolitos, y antibióticos antitumorales. La eficacia de la quimioterapia a menudo...

1. Un método para determinar la susceptibilidad de una célula a infección con reovirus midiendo la señalización constitutiva de ras-MAP en dicha célula, en el que la presencia de dicha señalización constitutiva indica susceptibilidad a infección por reovirus.

2. El método de la reivindicación 1, en el que la señalización de ras-MAP se mide determinando el estado de fosforilación de MAP quinasa.

3. El método de la reivindicación 2, en el que el estado de fosforilación de MAP quinasa se determina usando un anticuerpo específico para MAP quinasa fosforilada.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la célula está comprendida en una muestra biológica recogida de un mamífero que se sospecha que tiene un trastorno proliferativo.

5. El método de la reivindicación 4, en el que el trastorno proliferativo es neurofibromatosis, un neoplasma sólido, o se selecciona entre el grupo compuesto por cáncer pulmonar, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer suprarrenal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer de mama, y cáncer del sistema nervioso central y periférico.

6. El método de la reivindicación 4, en el que el mamífero se selecciona entre el grupo compuesto por perros, gatos, ovejas, cabras, ganado vacuno, caballos, cerdos, ratones, primates no humanos, y seres humanos.