Un compuesto de fórmula I:

Inhibidores selectivos de butirilcolinesterasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de indolilpiperidina que tienen actividad farmacológica selectiva hacia la enzima butirilcolinesterasa (BuChE), a procedimientos de preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en la que está implicada BuChE, tales como trastornos cognitivos y neurodegenerativos.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una demencia progresiva común que implica pérdida de memoria y de la función cognitiva superior. La enfermedad se caracteriza por la presencia de depósitos amiloides en los cerebros de los enfermos. Estos depósitos se encuentran tanto extracelularmente (placas amiloides) como intracelularmente (marañas neurofibrilares). El constituyente principal de las placas amiloides es la proteína amiloide (Aß) que se produce por escisión proteolítica para el precursor de la proteína amiloide (APP). El constituyente principal de las marañas neurofibrilares es la proteína citoesquelética tau.

La acetilcolinesterasa (EC 3.1.1.7; AChE) y la butirilcolinesterasa (EC 3.1.1.8; BuChE) son dos proteínas muy homólogas. Ambas están presentes en todos los vertebrados, y ambas son capaces de hidrolizar el neurotransmisor, acetilcolina (ACh). En seres humanos, las dos colinesterasas funcionalmente distintas, AChE y BuChE, que comparten un alto grado de homología de la secuencia de aminoácidos (>50%), son codificadas por dos genes diferentes, AChE y BChE, respectivamente. Los dos genes tienen una organización exón-intrón similar pero una composición nucleotídica radicalmente diferente, siendo AChE rico en G, C, mientras que BChE es rico en A, T. La presencia de dos genes ChE distintos en todos los vertebrados estudiados hasta la fecha, indica que ambos productos proteicos se requieren biológicamente en estas especies, y que presumiblemente tienen distintos papeles.

Se ha sugerido que los fármacos anti-colinérgicos afectan a la memoria de individuos sanos de una manera paralela a la observada pronto en el desarrollo de EA. Por lo tanto, la corriente principal de enfoque terapéutico para EA, y la más prometedora a corto plazo, es la estimulación del sistema colinérgico. Desde que se estableció la "hipótesis colinérgica" para la enfermedad de Alzheimer (EA), la comprensión de los mecanismos colinérgicos en este trastorno ha evolucionado. Los inhibidores de colinesterasas (ChE) son actualmente el enfoque farmacológico principal para el tratamiento, ofreciendo un procedimiento basado en evidencias racionales para la gestión de los síntomas (Giacobini E., Neurochem Res. 2003 Apr; 28 (3-4): 515-22, "Cholinesterases: new roles in brain funcction and in Alzheimer's Disease"). Sin embargo, se ha mostrado que el agente anti-ChE, fisostigmina, tiene un pequeño efecto positivo a corto plazo sobre las funciones cognitivas. La carga de precursor, con colina o fosfatidil colina, es ineficaz.

Originalmente, la investigación se centró también en inhibidores selectivos de acetilcolinesterasa (AChE). Aunque se han pasado por alto durante muchos años, la butirilcolinesterasa (BuChE) también es capaz de hidrolizar la acetilcolina (ACh) y puede desempeñar un papel importante en la patofisiología y sintomatología de EA (Greig NH Lahiri DK, Sambamurti K, Int. Psychogeriatr. 2002, 14:77-91 "Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's Disease therapy").

La observación de que BuChE se asocia con las placas en el punto cuando maduran desde una forma benigna, difusa, a la forma neurotóxica, compacta, asociada con la enfermedad patológica, ha conducido a sugerir que BuChE puede desempeñar un papel activo en este procedimiento (Saez-Valero J, et al., J Neurosci Res. 2003 72 (4): 520-6 "Glycosilation of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase changes as a funcction of the duration of Alzheimer's Disease").

El contenido de BuChE en el cerebro aumenta con la edad, mientras que el de AChE presenta una tendencia inversa. La actividad catalítica de BuChE, por lo tanto, puede desempeñar un papel más destacado en la hidrólisis de ACh en el cerebro envejecido, lo que sugiere que la inhibición de BuChE puede tener un mayor impacto sobre la neurotransmisión colinérgica en los ancianos. La presencia de BuChE en las placas amiloides y marañas neurofibrilares de EA ha sido confirmada ahora por numerosos investigadores. Parece razonable suponer que esta enzima es un producto glial y que su localización en las placas y marañas puede ser el resultado de los procedimientos inflamatorios globales relacionados con EA. La interferencia con la actividad de esta enzima (catalítica o no catalítica) representa una estrategia terapéutica prometedora para influir en el transcurso de los procedimientos neuropatológicos en EA (Greig NH, Utsuki T, Yu Q, Zhu X, Holloway HW, Perry T, Lee B, Ingram DK Lahiri DK. Curr Med Res Opin. 2001; 17 (3): 159-65, "A new therapeutic target in Alzheimer's Disease treatment: attention to butyrylcholinesterase"; Giacobini E. Drugs Aging., 2001, 18(12): 891-8, "Selective inhibitors of butyrylcholinesterase: a valid alternative for therapy of Alzheimer's Disease?").

Los derivados de piperidina son compuestos de interés en la industria farmacéutica, muchas familias dentro de esta clase han dado una gran variedad de actividades biológicas asociadas con el SNC, tales como inhibición de AChE o receptores de hidroxitriptamina (HT).

El documento EP 229 391 divulga derivados de piperidina que tienen actividad anti-AChE selectiva. Presentan un resto aromático, describiéndose indol entre otros. El documento EP 1 300 395 divulga compuestos de piperidina sustituida en la posición 4 que tienen acción inhibidora de AChE.

El documento CN 1345724 divulga indolilpiperidinas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, teniendo los compuestos divulgados actividad inhibidora de AChE aunque no son selectivos para BuChE (véase el documento CN 1345724, tabla 1).

El documento WO03068220 divulga derivados de indol o indolina 1-arilsulfonil-3-sustituidos que muestran unión al receptor 5-HT6. Los compuestos divulgados se divulgan como útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, específicamente enfermedades de Alzheimer y Parkinson, entre otras.

A pesar de las aplicaciones terapéuticas potenciales de los antagonistas de BuChE, hasta la fecha se han presentado muy pocos compuestos con inhibición selectiva de la actividad de BuChE, tales como, por ejemplo etopropazina (clorhidrato de 10-(2-dietilaminopropil)fenotiazina), dansilarginina N-(3-etil-1,5-pentanodiil)amida (DAPA), fenetilnorcimserina y los compuestos divulgados en los documentos WO 9902154 o EP1251131. Claramente, hay una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia BuChE, que sean tanto eficaces como selectivos, capaces de diferenciar entre BuChE y AChE.

Sumario de la invención

Los inventores han descubierto ahora una familia de una clase de compuestos estructuralmente distintos que son inhibidores muy selectivos de BuChE, mostrando algunos de ellos actividades incluso por debajo del intervalo nanomolar. Además, los compuestos de la invención tienen una baja toxicidad.

Las características estructurales importantes de los compuestos es la presencia de un resto heterocíclico, un resto piperidina con un sustituyente aralquilo en el N, y un engarce entre estos dos restos, conteniendo el engarce una funcionalidad de tipo amida. Se ha descubierto que la selectividad y la actividad pueden modularse con la naturaleza y longitud del engarce, y la naturaleza y los sustituyentes de los restos mencionados anteriormente. Es importante para la selectividad que el heterociclo no está unido al engarce mediante un carbonilo o un heteroátomo.

En un aspecto la invención está dirigida a un compuesto de fórmula I:

en la que

A, B se seleccionan independientemente entre C o N;

D se selecciona entre C, O, S, N;

con la condición de que al menos uno de A, B y D sea un heteroátomo;

X se selecciona entre -CR_aR_b-, -O-, -S-, -NR_a-;

Y se selecciona entre O, S, NR_a;

Z₁ y Z₂ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido...

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que

A, B se seleccionan independientemente entre C o N;

D se selecciona entre C, O, S, N;

Con la condición de que al menos uno de A, B y D sea un heteroátomo;

X se selecciona entre -CR_aR_b-, -O-, -S-, -NR_a-;

Y se selecciona entre O, S, NR_a;

Z₁ y Z₂ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR₃, -C(O)OR_a, -C(O)NR_aR_b, -C=NR_a, -CN, -OR_a, -OC(O)R_a, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b, -NO₂, -N=CR_aR_b, o halógeno;

en las que Z₁ y Z₂ junto con A y B o B y D pueden formar un sistema de anillo condensado, o junto con R₁ o R₄ pueden formar un sistema de anillo condensado;

R₁ a R₁₆ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_aR_b, -C=NR_a, -CN, -OR_a, -OC(O)R_a, -S(O)_t-R_a, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b, -NO₂, -N=CR_aR_b o halógeno;

en las que cada uno de R_a y R_b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido o halógeno;

n es de 1 a 6;

m es 0 ó 1;

k es 1-8;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto no sea (aR) 1H-indol-3-propanamida, N-[[1-[(4-clorofenil)metil]-4piperidinil]metil]-a-[(3-etoxibenzoil)amino].

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula II:

en la que A, B, D, Z₁, Z₂, X, Y, n, m, k, y R₁ a R₁₆ son como se han definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula III:

en la que A, B, Z₁, Z₂, X, n, m, k, y R₁ a R₁₆ son como se han definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula IV:

en la que Z₁, Z₂, X, n, m, k, y R a R₄ son como se han definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que m es 1 y X es -CH₂- o -O-, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que k es 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que m es 0 y n es 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para administración oral.

10. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la fabricación de un medicamento.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el medicamento es para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como demencia senil, demencia cerebrovascular, deterioro moderado de la capacidad de reconocimiento, trastorno por déficit de atención, y/o enfermedad demente neurodegenerativa con agregaciones proteicas aberrantes como especialmente la enfermedad o afección de Alzheimer, o enfermedades por priones tales como la enfermedad de Creutzfeld-Jacob o la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el medicamento es para el tratamiento de la enfermedad o afección de Alzheimer.

13. Uso de los compuestos de como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 como reactivos para ensayos biológicos.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 que comprende la reacción de los dos compuestos:

en las que A, B, D, Z₁, Z₂, X, Y, n, m, k, y R₁ a R₁₆ son como se han definido en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente.