Un compuesto según la Fórmula (I): **Fórmula** en la cual, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-9,

alquilo C1-2-Ar, y Ar; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C9, alquilo C1-4-Ar'',NHR4, NHC(O)R4, alquilo C2-4-NR3R4, alquilo C1-3-C(O)NR3R4, alquilo C1-3C(O)Ar'', alquilo C2-3-NHC(O)NR3R4, alquilo C2-3NHC( O)Ar'', y alquilo C1-2-SO2R4; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-9, alquilo C1-2Ar, y Ar; R4 es R3, Ar'', o R4 puede tomarse junto con R3 y el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, arilo, alcoxi C1-3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres F), ariloxi, carboxi, oxo, hidroxi, amino, nitro y ciano, o que puede estar opcionalmente condensado a un arilo, un heteroarilo o un segundo anillo heterocíclico; Ar se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, furilo y tienilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, CN, F, Cl, Br, e Y; Ar'' se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, y pirimidilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes del grupo que consiste en alquilo C1C6, alcoxi C1C6, (CH2)0-5CO2R1, C(O)N(R1)2, CN(CH2)0-5OH, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, N(R1)2,y NHC(O)R1; A es N(CHO)OH; X es NH, cuando Y es C(O), o X es CH2 cuando Y es C(O) o CH2; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos antibacterianos de N-formil-N-hidroxilamina, y com5 posiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como inhibidores de péptido-desformilasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El iniciador bacteriano metionil-tRNA es modificado por metionil-tRNA-formiltransferasa (FMT) para producir formilmetionil-tRNA. La formil-metionina (f-Met) es seguidamente incorporada en el N terminal de los polipéptidos recientemente sintetizados. El polipéptido-desformilasa (PDF o Def) desformila a continuación los productos de traducción primarios para producir N metionil-polipéptidos. La mayor parte de las proteínas intracelulares son adicionalmente tratadas por metionina-amino-peptidasa (MAP) para producir el péptido maduro y metionina libre, que es reciclada. La PDF y la MAP son ambas esenciales para el crecimiento bacteriano, y la PDF es necesaria para la actividad de la MAP. Esta serie de reacciones se denomina el ciclo de la metionina (Figura 1).

**(Ver fórmula)**

15 Figura 1. El ciclo de la metionina.

Hasta la fecha, los genes homólogos de polipéptido-desformilasa han sido encontrados en bacterias, en plantas que contienen cloroplastos, en ratones y en seres humanos. Las proteínas de las plantas tienen una codificación nuclear, pero parece que portan una señal de localización de cloroplastos. Esto es congruente con la observación de que el RNA de cloroplastos y los procedimientos de síntesis de proteínas son altamente similares a los de las eubacterias. Aunque hay una información limitada sobre la expresión de proteínas de homólogos de genes de PDF de mamíferos (Bayer Aktiengesellschaft, documento de patente internacional WO 2001/42431) no se ha demostrado hasta la fecha ningún papel funcional para tales proteínas (Meinnel T. 2000, Parasitology Today, 16(4), 165-168).

La polipéptido-desformilasa se encuentra en todas las eubacterias para las que está disponible la información de la secuencia genómica de alta cobertura. La diversidad de secuencias entre homólogos de PDF es elevada, con tan solo un 20% de identidad entre secuencias distantemente relacionadas. Sin embargo, la conservación alrededor del sitio activo es elevada, con varios residuos completamente conservados, que incluyen una cisteína y dos histidinas que son necesarias para coordinar el metal del sitio activo (Meinnel, T. et al, 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 740-761).

La PDF está reconocido que es una diana antibacteriana atractiva, ya que esta enzima se ha demostrado que es esencial para el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D. et al, EMBO J. 13(4), 914-923, 1994), no se cree que esté involucrada en la síntesis de proteínas eucarióticas (Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997), y es universalmente conservada en procariotas (Kozak, M. Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983). Por lo tanto, los inhibidores de PDF pueden servir potencialmente como agentes antibacterianos de amplio espectro. El documento de patente de los Estados Unidos US 5712300 describe compuestos útiles para tratar infecciones bacterianas específicas.

35 SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención incluye los compuestos antibacterianos nuevos representados por la fórmula (I) posterior, y su uso como inhibidores de PDF.

**(Ver fórmula)**

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los compuestos útiles en los presentes métodos se seleccionan a partir de la fórmula (I) siguiente: O R2

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

OO

(I)

en la cual, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-9, alquilo C1-2-Ar, y Ar; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C9, alquilo C1-4-Ar,NR4, NC(O)R4, alquilo

C2-4-NR3R4, alquilo C1-3-C(O)NR3R4, alquilo C1-3-C(O)Ar, alquilo C2-3-NHC(O)NR3R4, alquilo C2-3-NHC(O)Ar, y alquilo C1-2-SO2R4;

R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-9, alquilo C1-2-Ar, y Ar;

R4 es R3, Ar, o R4 puede tomarse junto con R3 y el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, arilo, alcoxi C1-3 (opcionalmente sustituido con uno a tres F), ariloxi, carboxi, oxo, hidroxi, amino, nitro y ciano, o que puede estar opcionalmente condensado a un arilo, un heteroarilo o un segundo anillo heterocíclico;

Ar se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, furilo y tienilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, CN, F, Cl, Br, e Y;

Ar se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, y pirimidilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes del grupo que consiste en alquilo C1C6, alcoxi C1C6,(CH2)0-5CO2R1,C(O)N(R1)2,CN(CH2)0-5OH, NO2, F, Cl, Br, I, CF3,N(R1)2,y NHC(O)R1;

A es N(CHO)OH;

X es NH, cuando Y es C(O), o X es CH2 cuando Y es C(O) o CH2.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado unido por enlaces carbono-carbono. El grupo alquilo hidrocarbonado puede ser lineal, ramificado o cíclico.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo, que tiene un sistema de electrones pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o condensados. "Arilo" incluye arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "heterocíclico" se refiere a un anillo de tres a siete miembros que contienen uno o más restos heteroatómicos seleccionados entre S, SO, SO2, O o N. Este anillo puede ser saturado o tener uno o más grados de insaturación. Ejemplos de restos "heterocíclicos" incluyen, pero sin limitación, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo.

Los compuestos preferidos útiles en la presente invención se seleccionan entre el grupo que consiste en:

N-[(S)-1-Bencil-4-pentil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida;

N-[(S)-1,4-Dibencil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida;

N-[(S)-1-Bencil-4-butil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida;

N-[(S)-4-Butil-1-(3,4-diclorobencil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida;

N-[(S)-4-Butil-2,5-dioxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-imidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida;

N-[(S)-1-Bifenil-4-ilmetil-4-butil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida; N-[(S)-1-Bencil-4-ciclohexilmetil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida;

Éster metílico del ácido 2-{(S)-4-Butil-4-[(formilhidroxiamino)metil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilmetil}benzoico;

N-[(S)-4-Butil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida;

N-[(S)-1-(2-Benzofuran-2-il-2-oxoetil)-4-butil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida. También están incluidos en la presente invención las sales y complejos farmacéuticamente aceptables como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, trifluoroacetato, de sodio, potasio y magnesio. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos y diastereómeros están contemplados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según los siguientes esquemas representativos, que son ilustrativos de los métodos empleados y no deben concebirse como una limitación del alcance de la invención, como se define en las reivindicaciones anejas. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante un procedimiento análogo al Esquema 1.

Esquema 1

O

1. Un compuesto según la Fórmula (I):

O

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

HO N

O

**(Ver fórmula)**

(I)

en la cual,

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-9, alquilo C1-2-Ar, y Ar;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C9, alquilo C1-4-Ar,NHR4, NHC(O)R4, alquilo C2-4-NR3R4, alquilo C1-3-C(O)NR3R4, alquilo C1-3C(O)Ar, alquilo C2-3-NHC(O)NR3R4, alquilo C2-3NHC(O)Ar, y alquilo C1-2-SO2R4;

R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-9, alquilo C1-2Ar, y Ar;

R4 es R3, Ar, o R4 puede tomarse junto con R3 y el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, arilo, alcoxi C1-3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres F), ariloxi, carboxi, oxo, hidroxi, amino, nitro y ciano, o que puede estar opcionalmente condensado a un arilo, un heteroarilo o un segundo anillo heterocíclico;

Ar se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, furilo y tienilo, todos los cuales pueden estar opcional-mente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, CN, F, Cl, Br, e Y;

Ar se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, y pirimidilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes del grupo que consiste en alquilo C1C6, alcoxi C1C6, (CH2)0-5CO2R1, C(O)N(R1)2, CN(CH2)0-5OH, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, N(R1)2,y NHC(O)R1;

A es N(CHO)OH;

X es NH, cuando Y es C(O), o X es CH2 cuando Y es C(O) o CH2;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en: N-[(S)-1-Bencil-4-pentil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida; N-[(S)-1,4-Dibencil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida; N-[(S)-1-Bencil-4-butil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida; N-[(S)-4-Butil-1-(3,4-diclorobencil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida; N-[(S)-4-Butil-2,5-dioxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-imidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida; N-[(S)-1-Bencil-4-ciclohexilmetil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida; Éster metílico del ácido 2-{(S)-4-Butil-4-[(formilhidroxiamino)metil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilmetil} benzoico; N-[(S)-4-Butil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida; y N-[(S)-1-(2-Benzofuran-2-il-2-oxoetil)-4-butil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil]-N-hidroxiformamida;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso

en terapia.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de una infección bacteriana.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha reivindicado en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la reivindicación 1 o 2 que es un hidrocloruro, hidrobromuro, trifluoroacetato, o una sal de sodio, potasio o magnesio.