Un procedimiento para preparar una composición apropiada para el desprendimiento controlado,

en el cuerpo de un mamífero, de una substancia biológicamente activa seleccionada de proteínas, que comprende las etapas de

(a) proporcionar una disolución acuosa de dextrano que tiene un peso molecular de 1-100 kDa a una concentración dentro del intervalo de 25-75% en peso;

(b) introducir una substancia biológicamente activa seleccionada de proteínas en la disolución acuosa de la etapa (a); y

(c) solidificar la composición líquida obtenida de este modo;

caracterizado porque durante la etapa (c) se elimina gradualmente agua de la composición líquida por evaporación o extracción

Formulaciones farmacéuticas que comprenden dextrano con un peso molecular de 1,0-100 kDa y procedimientos para su preparación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a nuevas matrices de dextrano y a métodos para prepararlas. Además, la invención se refiere a artículos y composiciones basados en dichas matrices y al uso de estos artículos y composiciones para aplicaciones biomédicas.

Antecedentes

Comparado con el desarrollo de nuevos fármacos, los productos de suministro de fármacos a menudo demandan menos coste y tiempo de desarrollo, especialmente cuando el ingrediente activo ha sido previamente bien caracterizado en su seguridad y toxicidad. Además, las tecnologías de suministro de fármacos se pueden usar para nuevas entidades químicas (NCE), permitiendo formularlas a pesar de las exigentes propiedades farmacéuticas (M.V. Chaubal, Application of Drug Delivery Tecnologies in Lead Candidate Selection and Optimization, Drug Discovery Today, 9, (14), 603-609, 2004).

El desprendimiento controlado y el suministro dirigido de fármacos son dos conceptos principales en los que están basadas las tecnologías de suministro de fármacos. La realización con éxito de estos conceptos puede reducir los efectos secundarios, mejorar la biodisponibilidad y la estabilidad de muchos fármacos así como mejorar el cumplimiento del paciente y prevenir los errores de medicación.

La ruta oral es el método más conveniente de administración de fármacos e incluso pequeñas mejoras en la tecnología de suministro oral de fármacos pueden mejorar el cumplimento del paciente y la biodisponibilidad del fármaco. Las actuales tecnologías de suministro de fármacos están centradas principalmente en el desprendimiento retrasado, es decir, no desprenderse hasta que la forma de dosificación llega a la región específica del GIT (tracto gastrointestinal) tal como el intestino delgado o el colon. Por ejemplo, el suministro específico en el sitio en el intestino delgado se ha conseguido durante muchos años con el uso de revestimientos sensibles al pH. Las cápsulas de gelatina son lo más popular para el suministro oral de fármacos, pero las propiedades quimicofísicas de la envoltura de la cápsula de gelatina presentan retos significativos cuando estas cápsulas se revisten con polímeros entéricos. Las cápsulas de HPMC tienen algunas ventajas comparadas con las de gelatina y la patente de EE.UU. 7094425 proporciona una cápsula de HPMC con un revestimiento apropiado de tal modo que el fármaco se desprende de la cápsula en el intestino delgado o en el colon.

Sin embargo, aún hay una necesidad urgente de nuevos materiales que permitan un progreso adicional en el área.

En este momento, las proteínas y péptidos se han convertido en fármacos comunes y muchas proteínas recombinantes están en ensayos clínicos o ya han recibido la aprobación de las autoridades reguladoras. En los tratamientos actuales, inyecciones frecuentes o terapia de infusión son los regímenes de dosificación prescritos para la mayoría de ellos y debido a la corta semivida en plasma e inestabilidad de las proteínas, hay necesidad urgente de sistemas de suministro apropiados.

La bibliografía científica contiene numerosas descripciones de problemas de estabilidad en la fabricación de implantes basados en la degradación de poli(ácido láctico/ácido glicólico) (PLGA) debido a la exposición a disolventes orgánicos y al medio ácido que se forma con la degradación de las matrices de PLGA. Se ha mostrado recientemente que el valor del pH en una microesfera de PLGA desciende hasta 1,5, que es del todo suficiente para desnaturalizar o dañar muchas proteínas terapéuticamente utilizables (Fu et al, Visual Evidence of Acidic Environment Within Degrading Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) Microspheres, Pharmaceutical Research, Vol., 17, No. 1, 2000, 100-106). Para los implantes de PLGA el valor del pH se puede esperar que descienda adicionalmente debido al hecho de que los productos de la degradación ácida entonces se ven más impedidos para difundirse y se intensifica la reacción autocatalítica de degradación. La naturaleza de la biodegradación del PLGA es tal que los productos de degradación formados son capaces de catalizar la hidrólisis adicional, en virtud de sus grupos ácidos, y esto conduce a una biodegradación intensiva y alto porcentaje de biodegradación, y consecuentemente a una sustancial reducción del pH dentro de las micropartículas, algunas semanas, o meses, después de la inyección de la formulación.

Se han descrito varios intentos de resolver los anteriormente descritos problemas causados por la exposición de la substancia biológicamente activa a un medio químicamente ácido durante la biodegradación de la matriz de PLGA y disolventes orgánicos en el procedimiento de fabricación. Se han realizado intentos para reemplazar el PLGA como matriz por polímeros que producen productos de degradación químicamente neutros, por ejemplo, aminoácidos y PEG (Solicitud de patente de EE.UU. 20040077780).

De lo anterior, parece que hay una necesidad emergente de materiales biodegradables y biocompatibles para el desprendimiento controlado sostenido o retrasado de substancias biológicamente activas.

Tales materiales biodegradables y biocompatibles deben ser tales que permitan que las sustancias biológicamente activas sean atrapadas en condiciones que les permitan retener su actividad biológica, en un procedimiento que permite alta carga de una preparación parenteralmente administrable incluso con substancias sensibles biológicamente activas.

Los materiales biodegradables y biocompatibles deben ser también tales que permitan que se produzca y aplique una preparación sustancial y totalmente biodegradable y biocompatible.

Sumario de la invención

Un objetivo de la invención es proporcionar matrices poliméricas biocompatibles y biodegradables capaces de contener sustancias biológicamente activas de tal modo que la bioactividad de dichas substancias se mantiene esencialmente durante el procedimiento de fabricación así como después de la administración.

Otro objetivo de la invención es proporcionar matrices para cápsulas con el objetivo del suministro dirigido a sitios específicos del GIT.

Un objetivo adicional más de la invención es proporcionar métodos y composiciones útiles para muchos tipos de dispositivos médicos.

En una realización de la invención se proporciona un procedimiento para preparar una composición para el desprendimiento controlado de substancias biológicamente activas (BAS) en el cuerpo de un mamífero, que comprende las etapas de

(a) proporcionar una disolución acuosa de dextrano que tiene un peso molecular de 1-100 kDa a una concentración dentro del intervalo de 25-75% en peso;

(b) introducir una substancia biológicamente activa seleccionada de proteínas en la disolución acuosa de la etapa (a); y

(c) solidificar la composición líquida obtenida de este modo;

caracterizado porque durante la etapa (c) se elimina gradualmente agua de la composición líquida por evaporación o extracción.

En una realización, el dextrano está presente en la composición líquida en una concentración dentro del intervalo de 50-75% en peso, preferentemente 60-70% en peso.

En una realización del artículo para aplicación biomédica, el peso molecular del dextrano puede variar de 1 kDa hasta 100 kDa, por ejemplo, de 1 a 70 kDa.

La composición líquida usada para preparar el implante preferentemente es estéril y libre de pirógenos.

La composición líquida comprende una substancia biológicamente activa, disuelta o suspendida en ella. La substancia biológicamente activa apropiadamente puede estar presente en la composición líquida en una concentración de 0,01 a 25% en peso.

En una realización, se contempla que el artículo para aplicación biomédica puede contener más de una substancia biológicamente activa.

La substancia biológicamente activa se puede añadir a la composición líquida, por ejemplo, como un polvo en partículas o como una disolución en un disolvente compatible con la disolución acuosa del dextrano. Se puede incorporar en el agua usada para disolver el dextrano antes de añadir el dextrano.

Para el propósito de la presente invención, y a menos que se indique de otro modo, la expresión substancia biológicamente activa se refiere a una substancia...

1. Un procedimiento para preparar una composición apropiada para el desprendimiento controlado, en el cuerpo de un mamífero, de una substancia biológicamente activa seleccionada de proteínas, que comprende las etapas de

(a) proporcionar una disolución acuosa de dextrano que tiene un peso molecular de 1-100 kDa a una concentración dentro del intervalo de 25-75% en peso;

(b) introducir una substancia biológicamente activa seleccionada de proteínas en la disolución acuosa de la etapa (a); y

(c) solidificar la composición líquida obtenida de este modo;

caracterizado porque durante la etapa (c) se elimina gradualmente agua de la composición líquida por evaporación o extracción.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el peso molecular del dextrano es 1-70 kDa.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que en la etapa (a) el dextrano está presente a una concentración dentro del intervalo de 50-75% en peso.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que se elimina agua de la composición líquida de la etapa (b) por evaporación.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la evaporación se realiza a temperatura de 0 a 50ºC.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la evaporación se realiza a temperatura de 20 a 37ºC.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en el que la velocidad de evaporación es 0,1-75% en peso de la composición líquida de la etapa (b) por hora.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que se elimina agua de la composición líquida de la etapa (b) por extracción.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la extracción se realiza añadiendo 1-10 partes en peso de etanol, polietilenglicol (PEG) líquido, o polipropilenglicol (PPG) líquido a 1 parte en peso de la composición líquida de la etapa (b).

10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la substancia biológicamente activa se disuelve o suspende en la composición líquida de la etapa (a).

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la substancia biológicamente activa se introduce en una cantidad como para estar presente a una concentración de 0,01 a 25% en peso en la composición líquida.

12. Un artículo para aplicaciones biomédicas caracterizado porque comprende una composición preparada por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

13. El artículo de la reivindicación 12 en la forma de una cápsula farmacéutica dura.

14. El artículo de la reivindicación 12 en la forma de un dispositivo médico duro, por ejemplo, una placa, tornillo o clavo.

15. El artículo de la reivindicación 12 en la forma de una prótesis médica dura.