Composiciones y métodos para la formación de imágenes celulares y terapia.

Un compuesto definido por tener la fórmula**Fórmula**

en la que

- A1,

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente -(CH2)X-, en donde x ≥ 2-4;

- R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o**Fórmula**

y - R4 es**Fórmula**

Composiciones y métodos para la formación de imágenes celulares y terapia

1. Campo de ¡a invención

La presente invención se refiere generalmente a los campos de química y formación de imágenes de radionúclidos. Más particularmente, se refiere a composiciones y métodos que implican compuestos N4 y derivados.

2. Descripción de ia técnica reiacionada

Las modalidades de formación de imágenes de radionúclidos (Tomografia de Emisión de Positrones, PET; Tomografia Computarizada de Emisión de Fotones Individuales, SPECT) representan la ubicación y concentración de compuestos marcados con radionúclidos. Con el fin de mejorar la diagnosis, prognosis, planificación y monitorización de un tratamiento de enfermedad específica de tejidos, se determina ampliamente la caracterización del tejido de enfermedad por medio del desarrollo de más sustancias farmacéuticas específicas para la enfermedad. Se ha usado PET ^F-fluorodesoxiglucosa (FDG) para diagnosticar y evaluar tumores, infartos de miocardio y enfermedades neurológicas. Aunque la formación de imágenes metabólicas de tumores usando ^F-FDG se ha estudiado durante las últimas dos décadas, su práctica clínica todavía se encuentra limitada por factores tales como fácil accesibilidad, disponibilidad y coste de los isótopos. Además, la química de '^F es compleja y requiere tiempos de síntesis más prolongados (por ejemplo, ^F-FDG, 40 min-75 min), y resulta difícil producir agentes múltiples de forma simultánea. De este modo, sería deseable desarrollar una técnica de formación de quelatos simple para marcar agentes usando Isótopos metálicos para radioterapia y formación de radio-imágenes destinada a tejidos específicos.

La mejora de la formación de imágenes escintigráficas de tumores aprovecha el desarrollo de sustancias radio- farmacéuticas específicas para tumores. Debido a la mayor especificidad tumoral, los ligandos radiomarcados, así como los anticuerpos radiomarcados, han abierto una nueva era en la detección escintigráfica de tumores y han experimentado una amplia evaluación y desarrollo preclínico (Mathias et al., 1996, 1997a, 1997b). Las modalidades de formación de Imágenes de radionúclidos (por ejemplo, PET, SPECT) son técnicas de formación de imágenes diagnósticas de corte transversal que representan la ubicación y concentración de los radio-trazadores marcados con radionúclidos. Aunque CT y MRI proporcionan una información anatómica considerable con respecto a la ubicación y alcance de los tumores, normalmente estas modalidades de formación de imágenes no pueden diferenciar de forma apropiada las lesiones invasivas procedentes de edema, necrosis por radiación, clasificación o gliosis. PET y SPECT se pueden usar para localizar y caracterizar tumores por medio de medición de la actividad metabòlica. De este modo, resultan deseables métodos que permitan una formación de imágenes más específica de los tumores.

Un enfoque para producir nuevos compuestos para la formación de imágenes ha implicado el uso de derivados de etilendicisteína (EC), que son distintos de las composiciones de la presente invención. Se han marcado diversos compuestos con ^Tc usando quelatos de nitrógeno y azufre (Blodeau et al., 1967; Davison et al., 1980). Se sabe que los ligandos tetradentados de bis-aminoetanotiol, también denominados compuestos de diaminoditiol, forman complejos de Tc(V)0 muy estables sobre la base de la unión eficiente del grupo oxotecnecio a dos átomos de tioazufre y dos átomos de nitrógeno de amina. Se han desarrollado compuestos radiometálicos de 2-pirroltionas marcadas con complejos de ^Tc-2-pirroltionas para su uso como sustancias radio-farmacéuticas para la formación de imágenes y terapia (documento WO 0180906A2). La ^Tc-L.L-etilendicisteína (^Tc-EC) es un ejemplo reciente y satisfactorio de quelatos N2S2. EC se puede marcar con ^Tc de manera sencilla y eficaz con elevada pureza radioquímica y estabilidad, y se produce la excreción por parte del riñón por medio de transporte tubular (Surma et al., 1994; Van Nerom et al., 1990, 1993; Verbruggen et al., 1990, 1992). Además, se ha desarrollado ss^Tc quelado con etilendicisteína (EC) y conjugado con varios ligandos para su uso como agente de formación de imágenes para enfermedades específicas de tejidos, como herramienta prognòstica, y como herramienta para administrar sustancias terapéuticas a sitios específicos dentro de un cuerpo de mamífero (documento WO 0191807A2, AU 0175210A5). Se han desarrollado ^Tc-EC-quelatos para la formación de imágenes renales y el examen de la función renal (patente de Estados Unidos 5.986.074 y patente de Estados Unidos 5.955.053). También se ha desarrollado un método de preparación de complejos de ^Tc-EC y un kit para llevar a cabo dichos métodos (patente de Estados Unidos 5.268.163 y documento WO 9116076A1). La patente de Estados Unidos 6.691.724 divulga conjugados de fármaco de etilencisteína.

El compuesto de ciclama-tirosina, así como sus complejos metálicos y su uso en formación de imágenes, fueron presentados por David J Yang et al.: "Targeting EGFR-TK with radiolabeled cyclam-tyrosine" (American Association for Cáncer Research. Proceedings of thè Annual Meeting; 97th Annual Meeting of the American Association for Cáncer Research (AACR); Washington, DC, EE.UU; 01-05 Abril, 2006; Bioscience, voi. 47, 1 de abril de 2006 (2006- 04-01), página 2394).

Sumario de ia invención

La presente invención presenta compuestos y métodos que se refieren a un técnica de formación de quelatos simple para marcar agentes usando isótopos metálicos que se pueden usar para radioterapia y formación de radio- imágenes destinadas a tejidos específicos.

Un aspecto de la presente invención va destinado a un compuesto que tiene la fórmula:

en la que Ai, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente -(CH2)x-, en la que X = 2-4; y R1, R2 y R3 se escogen cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno o

El compuesto puede formar un quelato con un átomo metálico. Dicho átomo puede no ser radioactivo. Dicho átomo metálico puede ser cobre, cobalto, platino, hierro, arsénico, renio o germanio. Dicho compuesto se puede someter a formación de quelatos con un radionúclido. Dicho radionúclido puede ser ^Tc, ^^Re, ^Sm, 166RQ soy 89g^ 67Qg ssGa, '"ln, ^Gd, 59gg 225^ 2i2g¡ 211^ 45y¡ 6og^ 61Q^ 67Q^, 64Qu o 62QU En una realización determinada, dicho radionúclido se escoge entre el grupo que consiste en ^Ga, s°Y, ^""Tc, ^Ga o ^Re. Dicho radionúclido puede ser 99myc. El compuesto puede estar integrado en una composición farmacéutica.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a dicho compuesto para su uso en un método para el tratamiento de cáncer. El sujeto puede ser un mamífero, tal como un ser humano. El compuesto puede estar sometido a formación de quelato con ^Tc, 'ssRe, ^Re, ^g^, 9oy, 89g^ 67ga, esga, 111^ issgd, 59pg, 225^, 2i2g¡ 211^, 45y¡ eog^,

s'Cu, ^Cu, S4CU o 62Cu. El compuesto se puede administrar en combinación con un segundo compuesto anticanceroso, una terapia de radiación, o cirugía.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a dicho compuesto para su uso en un método para la formación de imágenes. El sujeto puede ser un mamífero, tal como un ser humano. El compuesto puede estar sometido a formación de quelato con ^Tc, ^Re, issRg, issg^ i66p,o, soy, 89g^ 67ga, esga, 111^ issgd, s^Fe, 225^, 2i2g¡ 2"At, 45-]-¡ eoQ^ 6iQu 67g,j 64Q^ Q 62g^ Dicha formación de imágenes puede comprender formación de imágenes por PET o formación de imágenes por SPET.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un kit que comprende un compuesto de la presente invención y un agente de reducción. El kit comprende un radionúclido. El radionúclido puede ser ^Tc, is6Rg^ is3gm, is6piQ^

9oy 89gr 67gg^ 68ga, min, ^sgd, ^Fe, 225^^ 2i2g¡^ 211^^ 45y¡^ 60gu, siQu, ^Cu, ^Cu o ^Cu. El kit puede comprender un 'antioxidante (por ejemplo, vitamina C, tocoferol, piridoxina, tiamina o rutina). El kit puede comprender un agente quelantes de transición (por ejemplo, glucoheptonato, gluconato, glucrato, citrato o tartrato). El agente reductor puede ser cloruro de estaño (II) o trifenilfosfina.

Al

R-i\ / \ /R-2

\ / R3

A3

en la que R4 es

El uso de la palabra "un" o "una" cuando se usa junto con el término "comprender" en las reivindicaciones y/o la memoria descriptiva puede significar "uno", pero también resulta coherente con el significado de "uno o más", "al menos uno" y "uno o más de uno". Según se usa en la presente memoria, "otro" puede significar al menos un segundo o más.

Se contempla que se puede... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto definido por tener la fórmula

A]

Rt^ / \ /R2

/A2

R4^ \/ R: A3

en la que

- Ai, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente -(CH2)x-, en donde x = 2-4;

- R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o

HgC

y

R4 es

W,C ^2^ O

' ^

O-f ^^ OH

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto está quelado con un átomo metálico.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el átomo metálico no es radioactivo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el átomo metálico es cobre, cobalto, platino, hierro, arsénico, remo o germanlo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto está quelado con un radlonúclldo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el radlonúclldo es ^Tc, ^Re, is6p}g^ is3gn^ eoy^ 89g^ s7Qg^

ssGa, ^In, i83Gd, ^Fe, ^Ac, ^Bl, ^^At, ^T¡, 6°Cu, ^Cu, s?Cu, ^Cu o ^Cu; prefiriéndose ^Ga, ^Y, ^Ga y ^8Re; y prefiriéndose particularmente s^Tc.

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1.

8. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 6 para su uso en un método de tratamiento de cáncer o en un método de formación de Imágenes.

9. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, en donde el método de tratamiento de cáncer o el método de formación de Imágenes se realizan en un mamífero, en particular en un ser humano.

10. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, en donde el tratamiento de cáncer se realiza en combinación con un segundo compuesto anti-canceroso.

11. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, en donde el tratamiento de cáncer se realiza en combinación con terapia de radiación o cirugía.

12. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, en donde la formación de imágenes es formación de imágenes PET o SPET.

13. Un kit que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un agente reductor.

14 El kit de la reivindicación 13, comprendiendo además el kit un radionúclido, en particular un radionúclido tal como 99m-Tc, 1S8RS^ I86p¡e, 166R0^ soy, 89gr, 67Qa^ S8Qa^ 59Re, 225^0, 212BÍ, ^^At, ^T¡, SOCu, 61Cu, s?Cu,

5 64Qu62Cu.'

15. El kit de la reivindicación 13, comprendiendo además el kit un antioxidante, en particular un antioxidante tal como vitamina C, tocoferol, piridoxina, tiamina o rutina.

10 16. El kit de la reivindicación 13, comprendiendo además el kit un agente quelante de transición, en particular un

agente quelante de transición tal como glucoheptonato, gluconato, glucarato, citrato o tartrato.

17. El kit de la reivindicación 13, en el que el agente reductores cloruro de estaño (II) o trifenilfosfina.