Derivados tricíclicos de pirazol, como antagonistas de los receptores cannabinoides.

Un derivado de pirazol tricíclico de fórmula (I) que tiene afinidad por los receptores CB1 y/o CB2 cannabinoidérgicos:

**Fórmula**

en la que:

- A es -(CH2)t-, en la que t es igual a 1, 2 ó 3;

- B es tiofeno, sustituido opcionalmente con un número de sustituyentes de 1 a 4, y dichos sustituyentes son iguales o diferentes entre sí, y se seleccionan de lo siguiente: halógeno, alquilo C1-C7, o fenilo;

- R es un grupo seleccionado de lo siguiente:

- alquilo C1-C10 lineal o ramificado, en el que el extremo de la cadena principal que no está unido al átomo de nitrógeno tiene una terminación CH2-W, y W es un halógeno,

- arilo o arilalquilo, sin sustituir o que tiene de uno a cinco sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno o alquilo C1-C7;

- R' es un sustituyente amídico de fórmula -C(O)-NH-T', y T' se selecciona de:

- alquilo C1-C8;

- haloalquilo C1-C7;

- arilo, arilalquilo o arilalquenilo, que contienen opcionalmente un heteroátomo seleccionado de S, N, o O, sin sustituir o que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, y dichos sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, o alcoxi C1-C7;

- un cicloalquilo C3-C15 sin sustituir o sustituido con una o más cadenas alquilo C1-C7, y dichas cadenas son de una a cuatro para los cicloalquilos C5-C15, y son de una a tres para el cicloalquilo C4, y son de una a dos para el cicloalquilo C3, y dichos grupos alquilo son iguales o diferentes entre sí;

- un grupo que tiene la fórmula:

en la que R3 y R4, iguales o diferentes entre sí, representan hidrógeno o alquilo C1-C3, con la condición de que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno;

- un grupo que tiene la fórmula:

en la que R5 representa un alquilo C1-C3 y k es un número entero entre 1 y 3;

o

- un grupo NR1R2, en el que R1 y R2, iguales o diferentes, tienen los significados siguientes:

- hidrógeno;

- alquilo C1-C7;

- arilo, arilalquilo o arilalquenilo sin sustituir o que tiene opcionalmente en los anillos aromáticos de uno a cinco sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, o alcoxi C1-C7; o

y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 10 átomos de carbono, sin sustituir o que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de alquilo C1-C7, fenilo, bencilo, dicho fenilo o bencilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, o alcoxi C1-C7; o hidratos, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivados tricíclicos de pirazol como antagonistas de los receptores cannabinoides La presente invención se refiere a derivados tricíclicos de pirazol que tienen afinidad por los receptores CB1 y/o CB2 cannabinoidérgicos, a los solvatos y sales farmacéuticamente aceptables correspondientes y a sus composiciones farmacéuticas.

Más específicamente, la presente invención se refiere a derivados tricíclicos de pirazol que tienen afinidad por los receptores CB1 y/o CB2 cannabinoidérgicos periféricos; dichos derivados, de hecho, no pueden atravesar la barrera hematoencefálica por sí mismos. Los compuestos de la presente invención son utilizables, por lo tanto, en las patologías en las que es necesaria una respuesta terapéutica que depende de la activación de dichos receptores periféricos, sin la aparición de efectos secundarios sustanciales en el sistema nervioso central. Los derivados de pirazol tricíclicos de la presente invención, por lo tanto, muestran selectivamente su actividad farmacológica en el sistema periférico, sin provocar sustancialmente ningún efecto secundario en el sistema nervioso central.

Los cannabinoides son compuestos que derivan de Cannabis sativa, conocida habitualmente como marihuana. Entre los, como mínimo, 66 compuestos cannabinoides que caracterizan a la marihuana, los tetrahidrocannabinoles (THC) , y el L9-tetrahidrocannabinol (L9-THC) en particular, se consideran los más activos. Las propiedades que han conducido, de hecho, al uso de la marihuana como agente terapéutico de origen natural en mamíferos y en el ser humano han estado relacionadas con los compuestos anteriormente mencionados. Dichas propiedades son las siguientes: el efecto analgésico, la actividad antiinflamatoria, la reducción de la tensión sanguínea e intraocular, la actividad antiemética. Los efectos negativos que están asociados al uso de la marihuana también se han correlacionado con los tetrahidrocannabinoles, con referencia particular a la distorsión psicológica de la percepción, a la pérdida de coordinación motora, a la euforia, al efecto sedante. La acción farmacológica de los cannabinoides parece estar correlacionada directamente con su afinidad hacia dos clases diferentes de receptores específicos que pertenecen a la familia de receptores "acoplados a proteína G": receptores CB1, localizados en el sistema nervioso central además de los tejidos periféricos, y receptores CB2, identificados en el cerebelo (Q.J. Lu et al.; Visual Neurosci.; 2000, 17, 9 1-95) pero que se encuentran principalmente en los tejidos periféricos (M. Glass; Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat.; 2001, 25, 743-765) . En el cerebro, los receptores CB1 se expresan en gran medida en el hipocampo, en las regiones corticales, en el cerebelo y dentro de los ganglios basales. Entre los tejidos periféricos en los que se han localizado los receptores CB1, se recuerdan los testículos, el intestino delgado, la vejiga, el conducto deferente. Los receptores CB1 se han identificado además en el ojo de rata y en el ojo humano, en la retina y en el iris y en el cuerpo ciliar (A. Porcella et al.; Molecular Brain Research; 1998, 58, 240-245; A. Porcella et al.; European Journal of Neuroscience; 2000, 12, 1123-1127) . Los receptores CB2 se localizan principalmente, sin embargo, en las zonas marginales del bazo, en las amígdalas, además de varias células del sistema inmunitario, como macrófagos, monocitos, células de la médula ósea, del timo y del páncreas. Otras células del sistema inmunitario en las que los receptores CB2 están presentes de manera significativa son las células T4 y T8, los leucocitos polimorfonucleares, en particular las células llamadas citotóxicas naturales y linfocitos B.

Los compuestos capaces de interaccionar, como agonistas o antagonistas, con los receptores CB2 se pueden usar, por tanto, en el tratamiento de enfermedades en las que están implicadas las células del sistema inmunitario o los trastornos inmunitarios. La activación (modulación) de los receptores CB2 también es importante en el tratamiento de otras enfermedades, como por ejemplo en la osteoporosis, el tratamiento de la isquemia renal y en estados inflamatorios.

Los compuestos con afinidad hacia los receptores CB1 se pueden usar en el tratamiento de enfermedades oculares como glaucoma, enfermedades pulmonares como asma y bronquitis crónica, inflamaciones como por ejemplo artritis, alergias y reacciones alérgicas como por ejemplo rinitis alérgica, dermatitis de contacto, conjuntivitis alérgica. Tales compuestos también se pueden usar en el tratamiento del dolor, en casos de ansiedad, en problemas del estado de ánimo, estados de delirio, afecciones psicóticas en general, además de la esquizofrenia, el tratamiento de la depresión y cuando se usan sustancias de abuso y/o dependencia (por ejemplo, alcoholismo y tabaquismo) . También se pueden usar los mismos compuestos para contrarrestar vómitos, náuseas, vértigo, especialmente en el caso de pacientes sometidos a quimioterapia; en el tratamiento de neuropatías, hemicrania, estrés, enfermedades de origen psicosomático, epilepsia, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, y en caso de enfermedad cognitiva y pérdida de memoria.

Las aplicaciones adicionales de los compuestos que tienen afinidad hacia los receptores CB1 son el tratamiento de patologías relacionadas con el apetito (obesidad, bulimia) , patologías del tracto gastrointestinal y de la vejiga, enfermedades cardiovasculares, problemas urinarios y de fertilidad, patologías neuroinflamatorias como, por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis viral. Por ejemplo, ciertos principios activos agonistas de CB1 se usan de manera satisfactoria en el tratamiento de las náuseas y vómitos asociados a la quimioterapia, y en la estimulación del apetito en pacientes de SIDA. Los compuestos con actividad antagonista hacia los receptores CB1 se pueden usar, por ejemplo, en el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, esquizofrenia, obesidad, enfermedades neurológicas (por ejemplo demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, síndrome de Tourette) , en la pérdida de memoria, en el tratamiento del dolor, en una enfermedad del sistema nervioso central que implique la neurotransmisión de cannabinoides, en el tratamiento de problemas gastrointestinales y/o cardiovasculares.

Con respecto a las amplias aplicaciones farmacológicas de los cannabinoides, durante los últimos años se han iniciado varios estudios para hallar endocannabinoides y para la síntesis de nuevos compuestos capaces de interaccionar de manera selectiva hacia las dos subclases de receptores CB1 y CB2 cannabinoidérgicos. Las investigaciones han conducido, por una parte, a la identificación de endocannabinoides de anandamida (araquidonil etanolamida) y 2-araquidonil glicerol, y por otra parte a la obtención de diferentes clases de compuestos de síntesis, agonistas o antagonistas hacia los receptores CB1 o CB2.

La clase de los compuestos que tienen actividad agonista hacia los receptores CB1 (actividad cannabimimética)

comprende compuestos sintéticos que tienen una estructura básica que deriva directamente de la de L9-THC, como (-) -11-OH-L8THC-dimetilheptilo (HU210) y nabilona, y compuestos estructuralmente diferentes de L9-THC, como aminoalquilindoles de la serie WIN 55.212-2 (M. Pacheco et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701-183) o como cannabinoles bicíclicos (cannabinoides no clásicos) que se refieren al compuesto CP 55.940 (M. Glass; Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat.; 2001, 25, 743-765) . Los compuestos que tienen actividad cannabimimética muestran in vivo los siguientes efectos: hipoactividad, hipotermia, analgesia y catalepsia (B.R. Martin et al.; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471-478; P.B. Smith et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther.; 1994, 270, 219-227) .

Otra clase de compuestos de síntesis que se ha demostrado que son especialmente similares y selectivos hacia los receptores cannabinoidérgicos es la de los derivados de ácido 3-pirazol carboxílico. El compuesto de referencia de 20 esta clase de derivados se indica habitualmente con la abreviatura SR141716A: [N-piperidino-5- (4-clorofenil) -1- (2, 4diclorofenil) -4-metil pirazol-3-carboxiamida], descrito en el documento EP 656.354. En particular, el compuesto SR141716A ha mostrado las siguientes propiedades: una alta afinidad para los receptores CB1 (Ki=1, 98±0, 36 nM) , una selectividad significativa hacia los receptores CB1 (afinidad hacia los receptores CB1 aproximadamente mil veces mayor que para los receptores... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de pirazol tricíclico de fórmula (I) que tiene afinidad por los receptores CB1 y/o CB2 cannabinoidérgicos:

en la que:

- A es - (CH2) t-, en la que t es igual a 1, 2 ó 3;

- B es tiofeno, sustituido opcionalmente con un número de sustituyentes de 1 a 4, y dichos sustituyentes son iguales o diferentes entre sí, y se seleccionan de lo siguiente: halógeno, alquilo C1-C7, o fenilo;

- R es un grupo seleccionado de lo siguiente:

-alquilo C1-C10 lineal o ramificado, en el que el extremo de la cadena principal que no está unido al átomo de nitrógeno tiene una terminación CH2-W, y W es un halógeno,

- arilo o arilalquilo, sin sustituir o que tiene de uno a cinco sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno o alquilo C1-C7;

- R' es un sustituyente amídico de fórmula -C (O) -NH-T', y T' se selecciona de:.

15. alquilo C1-C8;

- haloalquilo C1-C7;

- arilo, arilalquilo o arilalquenilo, que contienen opcionalmente un heteroátomo seleccionado de S, N, o O, sin sustituir o que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, y dichos sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7,

alquiltio C1-C7, o alcoxi C1-C7;

- un cicloalquilo C3-C15 sin sustituir o sustituido con una o más cadenas alquilo C1-C7, y dichas cadenas son de una a cuatro para los cicloalquilos C5-C15, y son de una a tres para el cicloalquilo C4, y son de una a dos para el cicloalquilo C3, y dichos grupos alquilo son iguales o diferentes entre sí;

- un grupo que tiene la fórmula:

en la que R3 y R4, iguales o diferentes entre sí, representan hidrógeno o alquilo C1-C3, con la condición de que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno;

- un grupo que tiene la fórmula:

en la que R5 representa un alquilo C1-C3 y k es un número entero entre 1 y 3; o

- un grupo NR1R2, en el que R1 y R2, iguales o diferentes, tienen los significados siguientes:

- hidrógeno;

- alquilo C1-C7;

- arilo, arilalquilo o arilalquenilo sin sustituir o que tiene opcionalmente en los anillos aromáticos de uno a cinco sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, o alcoxi C1-C7; o

R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 10 átomos de carbono, sin sustituir o que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de alquilo C1-C7, fenilo, bencilo, dicho fenilo o bencilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, o alcoxi C1-C7; o hidratos, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) :

- B es tiofeno sustituido opcionalmente dependiendo del número de átomos del anillo con un número de sustituyentes de 1 a 4, y dichos sustituyentes son iguales o diferentes entre sí, y seleccionados de lo siguiente: halógeno o alquilo C1-C7;

- R tiene el significado siguiente:

- un alquilo C1-C10 lineal o ramificado, en el que el extremo que no está unido al átomo de nitrógeno de la cadena principal tiene una terminación CH2-W, y W es un halógeno; o

- un arilalquilo, sin sustituir o que tiene de uno a cinco sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, y dichos sustituyentes se seleccionan de halógeno o alquilo C1-C7;

- R' es una amida de fórmula -C (O) -NH-T', en la que T' se define como en la reivindicación 1, excluyendo las fórmulas (IA) y (IB) .

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

- B es tiofeno sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, dichos sustituyentes iguales o diferentes entre sí, seleccionados de lo siguiente: halógeno o alquilo C1-C3;

- R tiene el significado siguiente:

- alquilo C1-C7 lineal o ramificado, en el que el extremo que no está unido al átomo de nitrógeno de la cadena principal tiene la terminación CH2-W, y W es un halógeno; o

- arilalquilo, sin sustituir o que tiene de uno a cinco sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3;

- R' es una amida de fórmula -C (O) -NH-T', en la que T' es un grupo seleccionado de lo siguiente:

- alquilo C1-C8;

- haloalquilo C1-C7;

- arilo, arilalquilo o arilalquenilo, que contiene opcionalmente un heteroátomo, sin sustituir o que tiene de uno a cinco sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, alcoxi C1-C3;

- un grupo NR1R2, en el que R1 y R2 se definen como en la reivindicación 1; o

- un cicloalquilo C3-C15 sin sustituir o sustituido con una o más cadenas alquilo C1-C7, y dichas cadenas son de una a cuatro para los cicloalquilos C5-C15, y son de una a tres para el cicloalquilo C4, y son de una a dos para el cicloalquilo C3, y dichos grupos alquilo son iguales o diferentes entre sí.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado de lo siguiente: N-piperidinil-7-cloro-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxamida; N-homopiperidinil-7-cloro-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxamida; N-pirrolidinil-7-cloro-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxamida; N-piperidinil-7-bromo-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxamida; N-homopiperidinil-7-bromo-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxamida; N-pirrolidinil-7-bromo-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxamida; N-piperidinil-7-metil-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxamida; N-homopiperidinil-7-metil-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxamida; N-pirrolidinil-7-metil-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxamida; N-piperidinil-7-cloro-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[3, 2-g]indazol-3-carboxamida; N-piperidinil-6-bromo-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[3, 2-g]indazol-3-carboxamida; N-piperidinil-6-bromo-7-cloro-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[3, 2-g]indazol-3-carboxamida; N-piperidinil-8-cloro-1- (2", 4"-diclorofenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidrotieno[2', 3':6, 7]ciclohepta[1, 2-c]pirazol-3-carboxamida; N-piperidinil-8-bromo-1- (2", 4"-diclorofenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidrotieno[2', 3':6, 7]ciclohepta[1, 2-c]pirazol-3-carboxamida; N-piperidinil-8-cloro-1- (2", 4"-diclorofenil) 1, 4, 5, 6-tetrahidrotieno[3', 2':6, 7]ciclohepta[1, 2-c]pirazol-3-carboxamida; N-piperidinil-8-bromo-1- (2", 4"-diclorofenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidrotieno[3', 2':6, 7]ciclohepta[1, 2-c]pirazol-3-carboxamida; N-piperidinil-6-metil-1- (2", 4"-diclorofenil) -1, 4-dihidrotieno[2', 3':4, 5]ciclopenta[1, 2-c]pirazol-3-carboxamida; N-piperidinil-6-metil-1- (2", 4"-diclorofenil) -1, 4-dihidrotieno[3', 2':4, 5]ciclopenta[1, 2-c]pirazol-3-carboxamida; y N-mirtanil-7-cloro-1- (5'-cloropentil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[3, 2-g]indazol-3-carboxamida.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende centros quirales en la estructura.

6. Un procedimiento para obtener los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la síntesis de un ácido de fórmula (II) , u opcionalmente de uno de sus derivados reactivos seleccionados de haluros de acilo, anhídridos, anhídridos mixtos, imidazoles, aductos de éster-amida, o ésteres de alquilo C1-C4 lineales o ramificados:

que comprende las siguientes etapas:

- obtención de a-hidroxi-y-cetoésteres de fórmula (IV) , en la que A, B se definen como en la reivindicación 1, partiendo de un compuesto de fórmula (III) , mediante una reacción con alcóxido sódico y oxalato de dietilo

- reacción de los compuestos de fórmula (IV) con una hidrazina de fórmula (V) , en la que R se define como en la reivindicación 1, y dicho compuesto (V) está opcionalmente en forma del hidrocloruro correspondiente, para obtener el compuesto tricíclico de fórmula VI:

- hidrólisis básica con hidróxidos alcalinos en solución hidroalcohólica del compuesto de fórmula (VI) para obtener el ácido de fórmula general (II) ;

- opcionalmente, formación de un derivado reactivo del ácido de fórmula (II) como se definió anteriormente.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que, cuando en la fórmula (I) R' es un sustituyente amídico de fórmula -C (O) -NH-T', y T' se define como en la reivindicación 1, se parte de un derivado reactivo del ácido de fórmula 15 (II) que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general:

H2N-T' (VII)

en la que T' se define como en la reivindicación 1.

8. El compuesto de fórmula (II) , o los derivados reactivos correspondientes seleccionados de haluros de acilo, anhídridos, anhídridos mixtos, imidazoles, aductos de éster-amida, o ésteres de alquilo C1-C4 lineales o ramificados, 20 en el que A, B y R se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Los compuestos según la reivindicación 8, seleccionados de lo siguiente: ácido 7-cloro-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxílico; ácido 7-bromo-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxílico; ácido 7-metil-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[2, 3-g]indazol-3-carboxílico;

ácido 7-cloro-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[3, 2-g]indazol-3-carboxílico; ácido 6-bromo-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[3, 2-g]indazol-3-carboxílico; ácido 6-bromo-7-cloro-1- (2', 4'-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-tieno[3, 2-g]indazol-3-carboxílico; ácido 8-cloro-1- (2'', 4''-diclorofenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidrotieno[2', 3':6, 7]ciclohepta[1, 2-c]pirazol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-1- (2'', 4''-diclorofenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidrotieno[2', 3':6, 7]ciclohepta[1, 2-c]pirazol-3-carboxílico;

ácido 8-cloro-1- (2'', 4''-diclorofenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidrotieno[3', 2':6, 7]ciclohepta[1, 2-c]pirazol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-1- (2'', 4''-diclorofenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidrotieno[3', 2':6, 7]ciclopenta[1, 2-c]pirazol-3-carboxílico; ácido 6-metil-1- (2'', 4''-diclorofenil) -1, 4-dihidrotieno[2', 3':4, 5]ciclopenta[1, 2-c]pirazol-3-carboxílico; o ácido 6-metil-1- (2'', 4''-diclorofenil) -1, 4-dihidrotieno[3', 2':4, 5]ciclopenta[1, 2-c]pirazol-3-carboxílico.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende además aditivos o excipientes capaces de permitir que los compuestos de fórmula (I) atraviesen la barrera hematoencefálica.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 10 ó 11, que comprende además alquilsulfato sódico u otro tensioactivo.

13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 que comprende un 0, 5-20% en

peso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, 0, 05-0, 5% en peso de alquilsulfato sódico o de otro tensioactivo, 2, 5-10% en peso de un agente disgregante.

14. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que están implicadas las células del sistema inmunitario o trastornos inmunitarios, o en el tratamiento de osteoporosis, isquemia renal y estados inflamatorios; para el tratamiento de 25 enfermedades asociadas a trasplantes de órganos, para la terapia preventiva del rechazo en el transplante alogénico, en el tratamiento y la profilaxis de GVHD (enfermedad del injerto contra el hospedador) , para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, poliartritis reumatoide, anemia hemolítica autoinmune, enfermedad de Behcet, síndrome de Sjögren, espondiloartritis indiferenciada, dermatomiositis, enfermedades oculares, enfermedades pulmonares, alergias y reacciones alérgicas, inflamaciones, dolor, 30 esquizofrenia, para el tratamiento de la depresión, cuando se usan sustancias de abuso y/o adictivas, para el tratamiento de vómitos, náuseas, vértigo, neuropatías, hemicrania, estrés, enfermedades que tienen un origen psicosomático, epilepsia, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, en caso de enfermedad cognitiva y pérdida de memoria, para el tratamiento de problemas de apetito, patologías del tracto gastrointestinal y de la vejiga, de enfermedades cardiovasculares, en caso de patologías del sistema urinario, para patologías neuroinflamatorias.

15. El uso según la reivindicación 14, en el que A = - (CH2) t-, en el que t = 2, 3.

16. El uso según la reivindicación 14, en el que A = - (CH2) t-, en el que t = 1.

17. El uso in vitro de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como un radiomarcador para la identificación y el marcaje de los receptores CB1 o CB2 cannabinoidérgicos.