Conjugados de hidroxialquilalmidón y una proteína.
Método para preparar un conjugado de un principio activo e hidroxialquilalmidón,
en el que el principioactivo y el hidroxialquilalmidón están covalentemente unidos mediante un residuo químico que tiene unaestructura según la fórmula (I)
en la que Y es un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en O y S, comprendiendo dichométodo hacer reaccionar un grupo tioéster -(C≥Y)-S-R' de un derivado de hidroxialquilalmidón quecomprende dicho grupo tioéster con un grupo alfa-X-beta-amino
de un derivado de principio activo que comprende dicho grupo alfa-X-beta-amino, comprendiendo dichométodo además hacer reaccionar un hidroxialquilalmidón con un compuesto al menos bifuncional quecomprende un grupo funcional M que se hace reaccionar con el hidroxialquilalmidón por medio del extremoreductor no oxidado, y un grupo funcional Q que es un grupo tioéster o un grupo funcional que se modificaadicionalmente para dar un grupo tioéster,
para dar el derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo tioéster, en el que R' se seleccionadel grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo lineal,cíclico y/o ramificado, opcionalmente sustituido de manera adecuada, preferiblemente bencilo,en el que X se selecciona del grupo que consiste en SH y
y en la que el grupo -(C≥Y) se deriva del grupo tioéster -(C≥Y)-S-R' y el grupo HN-CH-CH2-X se deriva delgrupo alfa-X-beta-amino, y en el que el grupo funcional M se selecciona del grupo que consiste enen los que G es O o S y, si está presente dos veces, independientemente O o S, y R' es metilo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/002640.
Solicitante: FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: ELSE-KRONER-STRASSE 1 61352 BAD HOMBURG V.D.H. ALEMANIA.
Inventor/es: ZANDER, NORBERT, FRANK, RONALD.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- A61K47/48
- C07K14/505 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Eritropoyetina (EPO).
PDF original: ES-2390885_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Conjugados de hidroxialquilalmidón y una proteína
La presente invención se refiere a conjugados de un principio activo e hidroxialquilalmidón, preferiblemente hidroxietilalmidón, preparándose los conjugados mediante ligación química nativa uniendo covalentemente el hidroxialquilalmidón y el principio activo haciendo reaccionar un grupo tioéster con un grupo alfa-X-beta-amino, en el que X se selecciona del grupo que consiste en -SH y
La presente invención también se refiere al método de producción de estos conjugados y al uso de los conjugados.
La ligación química nativa es un método altamente eficaz para preparar péptidos grandes y proteínas pequeñas en 15 el que se acopla un tioéster de péptido con un péptido que lleva un residuo de cisteína N-terminal para proporcionar un producto que contiene un enlace amida en el sitio de la ligación.
El documento WO 03/031581 A2 da a conocer un método de conjugación de un derivado de polímero con un polipéptido que tiene un residuo de cisteína o histidina en el extremo N-terminal, comprendiendo dicho método 20 proporcionar un polipéptido que tiene un residuo de cisteína o histidina en el extremo N-terminal, proporcionar un polímero terminado en tioéster, comprendiendo el polímero una estructura principal de polímero soluble en agua y no peptídica, preferiblemente un polímero de polietilenglicol, y hacer reaccionar el derivado de polímero y el polipéptido. Como polímeros, polialquilenglicol, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, poli (poliol oxietilado) , poli (alcohol olefínico) , polivinilpirrolidona, poli (alfa-hidroxiácido) , poli (alcohol vinílico) , polifosfaceno, polioxazolina,
poli (N-acriloilmorfolina) , poliacrilato, poliacrilamidas, polisacáridos, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. Todos los polímeros dados a conocer explícitamente son polímeros de polietilenglicol.
El documento WO 02/20033 describe la ligación química nativa de fragmentos peptídicos modificados con polímero. A pesar del avance de los métodos de acoplamiento y el uso de moléculas de PEG monofuncionales, una 30 desventaja general de los fármacos pegilados es que no se conoce en detalle la ruta de metabolización de PEG como polímero no natural.
Por tanto, un objeto de la presente invención era proporcionar conjugados novedosos de un principio activo y un polímero formados mediante ligación química en los que no se usa ningún polialquilenglicol, especialmente ningún 35 polietilenglicol como polímero.
Por consiguiente, otro objeto de la presente invención era proporcionar un método para preparar esos conjugados.
Por tanto, la presente invención se refiere a un conjugado de un principio activo e hidroxialquilalmidón, en el que el 40 principio activo y el hidroxialquilalmidón están unidos mediante un resto químico, que tiene una estructura según la fórmula (IV)
45 en la que Y es un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en O y S, y X se selecciona del grupo que consiste en SH y
50 teniendo dicho conjugado una estructura según la fórmula (II)
en la que HAS’ es el residuo del derivado de hidroxialquilalmidón que se unió al grupo tioéster haciendo reaccionar el hidroxialquilalmidón con un compuesto al menos bifuncional que comprende un grupo funcional M que se hace
reaccionar con el hidroxialquilalmidón por medio del extremo reductor no oxidado, y un grupo funcional Q que es un grupo tioéster o un grupo funcional que se modifica adicionalmente para dar un grupo tioéster, para dar el derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo tioéster, y en la que AS’ es el residuo del principio activo o un derivado del mismo que se unió al grupo alfa-X-beta-amino, y en el que el grupo funcional M se selecciona del grupo que consiste en
en los que G es O o S y, si está presente dos veces, independientemente O o S, y R’ es metilo, y en la que el grupo 15 - (C=Y) se deriva del grupo tioéster - (C=Y) -S-R’ y el grupo HN-CH-CH2-X se deriva del grupo alfa-X-beta-amino.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para preparar un conjugado covalentemente unido de un principio activo e hidroxialquilalmidón, en el que el principio activo y el hidroxialquilalmidón están unidos mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I)
en la que Y es un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en O y S, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un grupo tioéster - (C=Y) -S-R’ de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo tioéster 25 con un grupo alfa-X-beta-amino
de un derivado de principio activo que comprende dicho grupo alfa-X-beta-amino, comprendiendo dicho método
además hacer reaccionar un hidroxialquilalmidón con un compuesto al menos bifuncional que comprende un grupo funcional M que se hace reaccionar con el hidroxialquilalmidón por medio del extremo reductor no oxidado, y un grupo funcional Q que es un grupo tioéster o un grupo funcional que se modifica adicionalmente para dar un grupo tioéster, para dar el derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo tioéster, en el que R’ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo lineal, cíclico y/o
ramificado, opcionalmente sustituido de manera adecuada, preferiblemente bencilo, en el que X se selecciona del grupo que consiste en SH y
y en la que el grupo - (C=Y) se deriva del grupo tioéster - (C=Y) -S-R’ y el grupo HN-CH-CH2-X se deriva del grupo alfa-X-beta-amino, y en el que el grupo funcional M se selecciona del grupo que consiste en
en los que G es O o S y, si está presente dos veces, independientemente O o S, y R’ es metilo.
Por tanto, el término “grupo alfa-X-beta-amino” tal como se usa en el contexto de la presente invención se refiere a un grupo etileno en el que X está unido a un átomo de carbono y un grupo amino primario está unido al átomo de carbono vecino.
En el resto químico según la fórmula (I) anterior, el grupo - (C=Y) se deriva del grupo tioéster - (C=Y) -S-R’ y el grupo 15 HN-CH-CH2-X se deriva del grupo alfa-X-beta-amino.
El término “principio activo” tal como se usa en el contexto de la presente invención se refiere a una sustancia que puede afectar a cualquier propiedad física o bioquímica de un organismo biológico incluyendo, pero sin limitarse a, virus, bacterias, hongos, plantas, animales y seres humanos. En particular, el término “principio activo” tal como se 20 usa en el contexto de la presente invención se refiere a una sustancia prevista para el diagnóstico, cura, alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad en seres humanos o animales, o para potenciar de otro modo el bienestar físico o mental de seres humanos o animales. Los ejemplos de moléculas biológicamente activas incluyen péptidos, proteínas, enzimas, fármacos de molécula pequeña, colorantes, lípidos, nucleósidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, ácidos nucleicos, células, virus, liposomas, micropartículas y micelas. Los ejemplos de proteínas 25 incluyen eritropoyetina (EPO) tal como EPO recombinante humana (rhEPO) , factores estimulantes de colonias (CSF) , tales como G-CSF como G-CSF recombinante humano (rhG-CSF) , alfa-interferón (IFN alfa) , beta-interferón (IFN beta) o gamma-interferón (IFN gamma) , tales como IFN alfa e IFN beta como IFN alfa o IFN beta recombinantes humanos (rhIFN alfa o rhIFN beta) , interleucinas, por ejemplo IL-1 a IL-18 tales como IL-2 o IL-3 como IL-2 o IL-3 recombinantes humanas (rhIL-2 o rhIL-3) , proteínas séricas tales como factores de coagulación II30 XIII como el factor VIII, alfa-1-antitripsina (A1AT) , proteína C activada (APC) , activadores de plasminógeno tales como activador de plasminógeno de tipo tisular (tPA) , tal como activador de plasminógeno de tipo tisular humano (hTPA) , AT III tal como AT III recombinante humana (rhAT III) , mioglobina, albúmina tal como albúmina de suero bovino (BSA) , factores de crecimiento, tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento de trombocitos (PDGF) , factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor de crecimiento derivado del cerebro (BDGF) , 35 factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Método para preparar un conjugado de un principio activo e hidroxialquilalmidón, en el que el principio activo y el hidroxialquilalmidón están covalentemente unidos mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I)
en la que Y es un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en O y S, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un grupo tioéster - (C=Y) -S-R’ de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo tioéster con un grupo alfa-X-beta-amino
de un derivado de principio activo que comprende dicho grupo alfa-X-beta-amino, comprendiendo dicho método además hacer reaccionar un hidroxialquilalmidón con un compuesto al menos bifuncional que comprende un grupo funcional M que se hace reaccionar con el hidroxialquilalmidón por medio del extremo reductor no oxidado, y un grupo funcional Q que es un grupo tioéster o un grupo funcional que se modifica adicionalmente para dar un grupo tioéster,
para dar el derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo tioéster, en el que R’ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo lineal, cíclico y/o ramificado, opcionalmente sustituido de manera adecuada, preferiblemente bencilo,
en el que X se selecciona del grupo que consiste en SH y
y en la que el grupo - (C=Y) se deriva del grupo tioéster - (C=Y) -S-R’ y el grupo HN-CH-CH2-X se deriva del grupo alfa-X-beta-amino, y en el que el grupo funcional M se selecciona del grupo que consiste en
35 en los que G es O o S y, si está presente dos veces, independientemente O o S, y R’ es metilo. 2. Método según la reivindicación 1, en el que el hidroxialquilalmidón funcionalizado con tioéster se hace reaccionar con un grupo alfa-X-beta-amino del principio activo estando comprendido el grupo alfa-X-beta 40 amino en un residuo de cisteína o histidina del principio activo. 3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que el grupo funcional Q comprende la estructura química NH-.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo funcional Q se selecciona del grupo que consiste en
H2N-
en los que G es O o S y, si está presente dos veces, independientemente O o S, y R’ es metilo.
5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo funcional Q es un grupo amin.
15. NH2.
6. Conjugado de un principio activo e hidroxialquilalmidón, en el que el principio activo y el hidroxialquilalmidón están unidos mediante un resto químico, que tiene una estructura según la fórmula (IV)
en la que Y es un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en O y S, y X se selecciona del grupo que consiste en SH y
teniendo dicho conjugado una estructura según la fórmula (II)
en la que HAS’ es el residuo del derivado de hidroxialquilalmidón que se unió al grupo tioéster haciendo reaccionar el hidroxialquilalmidón con un compuesto al menos bifuncional que comprende un grupo funcional M que se hace reaccionar con el hidroxialquilalmidón por medio del extremo reductor no oxidado, y un grupo funcional Q que es un grupo tioéster o un grupo funcional que se modifica adicionalmente para
dar un grupo tioéster, para dar el derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo tioéster, y en la que AS’ es el residuo del principio activo o un derivado del mismo que se unió al grupo alfa-X-beta-amino, y en el que el grupo funcional M se selecciona del grupo que consiste en en los que G es O o S y, si está presente dos veces, independientemente O o S, y R’ es metilo, y en la que el grupo - (C=Y) se deriva del grupo tioéster - (C=Y) -S-R’ y el grupo HN-CH-CH2-X se deriva del grupo alfaX-beta-amino.
7. Conjugado según la reivindicación 6, en el que el principio activo se selecciona del grupo que consiste en proteínas, péptidos y fármacos de molécula pequeña.
8. Conjugado según las reivindicaciones 6 a 7, en el que el hidroxialquilalmidón es hidroxietilalmidón que tiene un peso molecular medio de desde 1 hasta 300 kD, preferiblemente desde 2 hasta 200 kD, más preferiblemente desde 4 hasta 130 kD; y un grado de sustitución en el intervalo de desde 0, 1 hasta 0, 8.
9. Conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
10. Composición farmacéutica que comprende un conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende además al menos un diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Composición que comprende conjugados de un principio activo e hidroxialquilalmidón según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8.
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