Compuestos, formulaciones y métodos para tratar o prevenir los trastornos inflamatorios de la piel.

Una composición que comprende:

al menos uno entre un agonista del receptor α

2 adrenérgico y una sal farmacéuticamente aceptable delmismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; para su uso en el tratamiento o prevención de untrastorno inflamatorio de la piel y los síntomas asociados con la misma, en el que dicha composición va aadministrarse por vía tópica a la piel de un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención, en elque al menos uno de entre un agonista del receptor α2 adrenérgico y una de sus sales farmacéuticamenteaceptable se selecciona del grupo que consiste en brimonidina y oximetazolina, y en el que dicho trastornoinflamatorio de la piel se selecciona del grupo que consiste en dermatitis, incluyendo la dermatitis de contacto,dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis numular, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis porestasis, liquen simple crónico, trastornos de los folículos pilosos y las glándulas sebáceas, incluyendo el acné,rinofima, dermatitis perioral y seudofoliculitis de la barba y reacciones inflamatorias, incluyendo erupcionespor medicamentos, eritema multiforme, eritema nudoso y granuloma anular.

Compuestos, formulaciones y métodos para tratar o prevenir los trastornos inflamatorios de la piel

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones para su utilización en métodos para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios de la piel como se define en la reivindicación 1 anexa. Los compuestos y métodos dados a conocer por la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios de la piel y los síntomas asociados a los mismos.

Antecedentes de la invención Muchas personas se ven afectadas por trastornos inflamatorios de la piel que dan lugar a erupciones cutáneas antiestéticas y dolorosas, acné, venas rojas persistentes y erupciones cutáneas similares al acné, tales como máculas, nódulos y pústulas que pueden supurar o formar costras. Los trastornos inflamatorios de la piel a menudo producen una intensa angustia psicosocial. La rosácea es un trastorno inflamatorio de la piel corriente que afecta a más de 10 millones de personas en los Estados Unidos. Generalmente, la rosácea afecta a las mejillas, la nariz, la barbilla y la frente y la edad típica de inicio es de 30 a 60 años. Véase, p. ej., Zuber T.J., Rosácea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997) ; THE MERCK MANUAL 813-814 (Ker y n AG Lane et al. eds. 17ª ed. 2001) . Muchas personas con rosácea en primera fase asumen incorrectamente que padecen de acné adulto, quemaduras solares o por el viento, o los efectos normales del envejecimiento.

La rosácea se desarrolla gradualmente comenzando en forma de rubor frecuente e irritación frecuente de la piel facial.

La rosácea más avanzada se caracteriza por una etapa vascular en la que los pacientes muestran eritema cada vez más grave (enrojecimiento anormal de la piel) y telangiectasia (líneas rojas visibles debidas a la dilatación anormal de los vasos capilares y arteriolas) . Pueden desarrollarse erupciones similares a espinillas, que pueden ser sólidas (denominadas pápulas o nódulos) o llenas de pus (conocidas como pústulas) . Dichas erupciones frecuentemente parecen acné, pero comedones cerrados o comedones abiertos (síntomas comunes del acné) normalmente no están presentes. La rosácea en fase tardía se caracteriza por rinofima (agrandamiento de la nariz) . Si no se trata, la rosácea puede avanzar hasta la desfiguración irreversible. Los síntomas de la rosácea a menudo se agravan por exposición al sol, cambios extremos de temperatura, viento, y el consumo de determinados alimentos, como los alimentos picantes, la cafeína y el alcohol.

La patogenia exacta de la rosácea se desconoce, pero el proceso patológico está bien descrito. Por ejemplo, el eritema asociado con la rosácea es producido por la dilatación del sistema vascular superficial de la cara. Zuber TJ, Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997) .

No existe una cura conocida para muchos trastornos inflamatorios de la piel como la rosácea. Los tratamientos actuales, que están dirigidos a la lucha contra el enrojecimiento, la inflamación y las erupciones en la piel, tienen eficacia limitada muchos pacientes y, en general, pueden utilizarse sólo durante un tiempo limitado. Los tratamientos convencionales incluyen evitar los factores desencadenantes tales como la exposición al sol, la exposición al viento, el consumo de alcohol, las comidas picantes y los limpiadores faciales, las lociones y los cosméticos irritantes. Los antibióticos son la primera línea de la terapia tradicional. El tratamiento a largo plazo (de 5 a 8 semanas o más) con antibióticos bucales como la tetraciclina, minociclina, doxiciclina o claritromicina puede corregir las erupciones cutáneas. Los tratamientos alternativos incluyen medicamentos bucales de vitamina A, como la isorretinoína y medicamentos antimicóticos. Desgraciadamente, estos medicamentos bucales a menudo causan efectos secundarios y muchas personas tienen tolerancia limitada. Están disponibles tratamientos tópicos, tales como en antibióticos y antifúngicos (como metronidazol) o esteroides de uso tópico, pero también tienen una eficacia limitada y no se pueden tratar todos los síntomas. Por ejemplo, la isorretinoína tiene graves efectos secundarios teratógenos y mujeres pacientes en edad de procrear deben emplear métodos anticonceptivos eficaces o evitar la terapia. Los tratamientos tópicos incluyen la aplicación tópica de metronidazol, los esteroides de uso tópico, ácido azelaico de uso tópico, ácido retinoico o retinaldehído de uso tópico y se encuentran disponibles preparados tópicos de vitamina C, pero tienen una eficacia limitada y no se pueden tratar todos los síntomas. La cirugía, tal como la eliminación con láser de vasos sanguíneos, es por lo general un último recurso, pero puede recetarse si otros tratamientos resultan ineficaces. En los pacientes con hiperplasia nasal, la reducción quirúrgica puede mejorar el aspecto estético del paciente, pero no trata la enfermedad en sí. La terapia con luz pulsada mixta (Photoderm) ha resultado ser un tanto eficaz para los síntomas asociados a determinados trastornos inflamatorios de la piel como la rosácea en algunos pacientes. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de formulaciones tópicas para el tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel como la rosácea y sus síntomas.

Los agonistas de los receptores adrenérgicos α2 se han utilizado terapéuticamente en numerosas enfermedades incluyendo la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva, la angina de pecho, la espasmosidad, el glaucoma, la diarrea, y para la supresión de los síntomas de abstinencia de opioides (J.P. Heible y R.R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with α-Adrenoceptors, págs. 180-206 en Progress in Basic and Clinical Pharmacology vol. 8, P. Lomax y E.S. Vesell Ed., Karger, 1991) .

Los agonistas de los receptores adrenérgicos tales como clonidina se han utilizado principalmente por vía bucal, aunque se conoce una formulación en parche. El objetivo de las formulaciones existentes es administrar una dosis interna generalizada del compuesto al paciente. Los agonistas α2 son conocidos por intervenir en la vasoconstricción tanto en el núcleo como en la periferia de un paciente. En particular se sabe que los agonistas de los receptores adrenérgicos α2 causan vasoconstricción de las arteriolas periféricas, en respuesta a la estimulación debida al frío o al estrés.

Numerosas patentes describen el empleo de brimonidina para el tratamiento de afecciones oftálmicas y enfermedades oculares. En la patente canadiense nº CA2326690, se describe el empleo de preparados oftálmicos tópicos para uso exclusivo en los ojos, para tratar enfermedades oculares. La patente canadiense expone los problemas con los preparados oftálmicos tomados por vía tópica (en los ojos) , por vía bucal o parenteral, y sus efectos generalizados, incluidos algunos graves, que limitan su uso. Estos efectos generalizados incluyen, efectos cardiopulmonares de β-bloqueadores como el timolol, sequedad de boca, rubor, fiebre, taquicardias, retención urinaria, convulsiones e irritabilidad con atropina; hipertensión con fenilefrina, aumento de salivación, náuseas, vómitos, diarrea, calambres estomacales, secreciones bronquiales, constricción bronquial, asma, bradicardia, parestesia con mióticos; hipotensión con clonidina; y sequedad de boca, fatiga y somnolencia con apraclonidina y brimonidina.

No ha habido ninguna composición que contenga agonistas de los receptores α2 adrenérgicos que pueden administrar una dosis del agonista al paciente, mejorar los síntomas de la rosácea y otros trastornos inflamatorios de la piel, sin producir efectos secundarios generalizados. Tampoco ha habido ninguna composición tópica para la piel que contenga agonistas de los receptores α2 adrenérgicos que pueden administrar una dosis del agonista a la piel del paciente, mejorar los síntomas de la rosácea y/o otros trastornos inflamatorios de la piel, sin producir efectos secundarios generalizados.

El documento WO 2005/002580 da a conocer un método para prevenir o reducir la gravedad de una enfermedad dermatológica inflamatoria asociada al estrés en un paciente administrando de forma generalizada brimonidina o una de sus sales, ésteres, amidas, estereoisómeros o mezclas racémicas. La solicitud de patente europea (publicación nº EP 1638569) proveniente de la solicitud de patente internacional anterior está comprendida en el estado de la técnica en el sentido del artículo 54 (3) EPC.

El documento US-A-4 256 763 da a conocer una combinación que comprende fenolftaleína y fenilefrina para el tratamiento del acné, por lo que la combinación se administra... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende:

al menos uno entre un agonista del receptor α2 adrenérgico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio de la piel y los síntomas asociados con la misma, en el que dicha composición va a administrarse por vía tópica a la piel de un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención, en el que al menos uno de entre un agonista del receptor α2 adrenérgico y una de sus sales farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en brimonidina y oximetazolina, y en el que dicho trastorno inflamatorio de la piel se selecciona del grupo que consiste en dermatitis, incluyendo la dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis numular, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis por estasis, liquen simple crónico, trastornos de los folículos pilosos y las glándulas sebáceas, incluyendo el acné, rinofima, dermatitis perioral y seudofoliculitis de la barba y reacciones inflamatorias, incluyendo erupciones por medicamentos, eritema multiforme, eritema nudoso y granuloma anular.

2. Uso de una composición que comprende:

al menos uno de un agonista del receptor α2 adrenérgico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno inflamatorio de la piel y los síntomas asociados a los mismos, en el que dicha composición debe administrarse por vía tópica a la piel de un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención, en el que al menos uno de entre un agonista del receptor α2 adrenérgico y una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de brimonidina y oximetazolina, y en el que dicho trastorno inflamatorio de la piel se selecciona del grupo que consiste de dermatitis, incluyendo la dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis numular, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis por estasis, liquen simple crónico, trastornos de los folículos pilosos y las glándulas sebáceas, incluyendo el acné, rinofima, dermatitis perioral y seudofoliculitis de la barba; y reacciones inflamatorias, incluyendo erupciones por medicamentos, eritema multiforme, eritema nudoso y granuloma anular.

3. Un uso o la composición para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que al menos uno entre un agonista del receptor α2 adrenérgico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo debe administrarse en una cantidad suficiente para disminuir la circulación sanguínea a través de las arterias pequeñas o arteriolas de la piel del paciente.

4. Un uso o la composición para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de atomizadores, nebulizadores, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones y suspensiones.

5. Un uso o la composición para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la composición actúa localmente en la piel del paciente.

6. La composición para su uso según la reivindicación 4, en el que el excipiente farmacéuticamente aceptable es un gel acuoso que comprende agua, y una cantidad de agua con gelificante de un agente gelificante farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en carbómeros, poliacrilato de glicerina, y mezclas de los mismos, teniendo la composición tópica un pH fisiológicamente aceptable.

7. La composición para su uso según la reivindicación 4, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos uno de entre una crema y una pomada que comprende ácido esteárico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, glicerina y agua, teniendo la composición tópica un pH fisiológicamente aceptable.

8. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4, 6 o 7, en la que al menos uno de entre un agonista del receptor α2 adrenérgico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0, 01 a 5 por ciento en peso.

9. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4, 6 o 7, en el que el valor de pH de la composición está comprendido en el intervalo de aproximadamente 5 a 8.

10. La composición para su uso según la reivindicación 6 o 7, que comprende además un conservante.

11. La composición para su uso según la reivindicación 6 o 7, que comprende además un anestésico local

12. La composición para su uso según la reivindicación 6 o 7, que comprende además un humectante de la piel.

13. Un envase que incluye una composición como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho envase un recipiente e instrucciones para el uso de la composición tópica para tratar o prevenir un trastorno inflamatorio de la piel tal como se define en la reivindicación 1.