Compuestos de aril-urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos.

Uso de un compuesto de aril-urea y doxorrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma parala preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer hepatocelular,

en donde dicho compuesto dearil-urea es una sal tosilato de N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea.

Compuestos de aril–urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos.

Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos de aril–urea en combinación con doxorrubicina y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa raf tales como el cáncer hepatocelular.

Antecedentes de la Invención El oncogén p21, ras, es un contribuyente importante al desarrollo y la progresión de cánceres humanos sólidos y está mutado en el 30% de todos los cánceres humanos (Bolton et al. Ann. Re. Med. Chem. 1994, 29 165–174; Bos. 10 Cancer Res. 1989, 49, 4682–9) . En su forma normal no mutada, la proteína ras es un elemento fundamental de la cascada de transducción de señales dirigida por receptores de factores de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279–83) . Bioquímicamente, ras es una proteína GTPasa de fijación de nucleótidos de guanina que sufre ciclos entre una forma activada fijada a GTP y una forma inactiva fijada a GDP. Su actividad como GTPasa endógena está estrictamente autorregulada y está controlada también por otras proteínas 15 reguladoras. La actividad de GTPasa endógena de las mutaciones es reducida. Por esta razón, la proteína suministra señales de crecimiento constitutivas a efectores situados aguas abajo tales como la enzima quinasa raf. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que llevan estos mutantes (Magnuson et al. Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247–53) . Se ha demostrado que la inhibición del efecto de ras activa por inhibición del camino de señalización de la quinasa raf por la vía de administración de anticuerpos desactivadores para la quinasa raf o por 20 co–expresión de quinasa raf negativa dominante o MEK negativa dominante, el sustrato de la quinasa raf, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474–80; Friedman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105–8; Kocj et al. Nature 1991, 349, 426–28) . Estas referencias han indicado ulteriormente que la inhibición de la expresión de raf por RNA antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a la membrana. Análogamente, la inhibición de la quinasa raf (por

oligodesoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de cáncer humano (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668–75) .

Por consiguiente, los compuestos que pueden actuar como inhibidores de la quinasa raf representan un grupo importante de agentes quimioterapéuticos para uso en el tratamiento de una diversidad de tipos de cáncer diferentes.

Strumberg et al. (Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual, 42, 2001, 543) da a conocer un estudio farmacocinético de sorafenib (N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil-N'- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4piridiloxi) fenil) urea) en pacientes con cáncer metastásico localmente avanzado.

WO 00/42012 da a conocer difenil-ureas sustituidas con ω-carboxiarilo como inhibidores de la quinasa raf y su uso en cánceres sólidos.

Sumario de la Invención La presente invención está dirigida al uso de un compuesto de aril-urea que es una sal tosilato de N- (4-cloro-3 (trifluorometil) fenil-N'- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea y doxorrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer hepatocelular.

En general, los agentes citotóxicos y/o citostáticos pueden combinarse con inhibidores de la quinasa raf constituidos por compuestos de aril–urea que servirán para (1) proporcionar mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquiera de dichos agentes solo, (2) hacer posible la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos, (3) hacer posible un tratamiento quimioterapéutico que es bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas deletéreas que las observadas con las quimioterapias de un solo agente y ciertas otras terapias combinadas, (4)

hacer posible el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en los mamíferos, especialmente humanos, (5) hacer posible una mayor tasa de respuesta entre los pacientes tratados, (6) hacer posible un tiempo de supervivencia más largo entre los pacientes tratados en comparación con tratamientos de quimioterapia estándar, (7) conducir a un tiempo más largo para la progresión de los tumores, y/o (8) proporcionar resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan satisfactorios como los de los agentes utilizados individualmente,

en comparación con casos conocidos en los cuales otras combinaciones de agentes anticáncer producen efectos antagonistas.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra la respuesta de xenoinjertos de tumores de colon humanos DLD–1 s.c. arraigados al compuesto A y Camptosar solos y en combinación.

La Figura 2 muestra la respuesta de xenoinjertos de tumores de páncreas humanos MiaPaCa–2 s.c. arraigados al compuesto A y Gemzar solos y en combinación.

La Figura 3 muestra la respuesta de xenoinjertos de tumores NSCLC humanos NCI–H460 s.c. arraigados al compuesto A y Navelbine solos y en combinación.

La Figura 4 muestra la respuesta de xenoinjertos de tumores mamarios MX–1 arraigados al compuesto A y DOX solos y en combinación.

La Figura 5 muestra la respuesta de xenoinjertos de tumores de pulmón no microcíticos A549 arraigados al compuesto A y Gefitinib solos y en combinación.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a una combinación que comprende una sal tosilato de sorafenib con al menos otro agente quimioterapéutico (a) citotóxico o (b) citostático que es doxorrubicina o sales farmacéuticamente aceptables de cualquier componente.

Se describe una combinación de un agente citotóxico o citostático y (1) un compuesto de aril–urea sustituido puenteado , o (2) un compuesto de aril–urea sustituido puenteado que tiene al menos una estructura de aril–urea puenteada con uno o más sustituyentes en el anillo remoto, o (3) un compuesto de aril–urea puenteado sustituido con γ–carboxiamida, o (4) un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I

A – D –B (I)

En la fórmula I, D es –NH–C (O) –NH–,

A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -1- (M–L1) q, donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, L1 comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1 a 3; y cada estructura cíclica de L y L1 contiene 0–4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y

B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico, de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D que contiene 0–4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre,

en donde L1 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por –SO2Rx, – C (O) Rx y –C (NRy) Rz,

Ry es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente halosustituido, hasta per–halo,

Rz es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con sustituyentes halógeno, hidroxi y basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;

Rx es Rz o NRaRb donde Ra y Rb son a) independientemente hidrógeno un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S

y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno, o –OSi (Rf) 3, donde Rf es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de aril-urea y doxorrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer hepatocelular, en donde dicho compuesto de aril-urea es una sal tosilato de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil-N'- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha composición se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que se encuentra en necesidad de ello por suministro oral o por inyección o infusión intravenosa.

3. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha composición se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que se encuentra en necesidad de ello en la forma de una tableta, un líquido, un gel tópico, un 10 inhalador o en la forma de una composición de liberación sostenida.

4. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de aril-urea se administra a un paciente en una dosificación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral que puede oscilar desde aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal total.

5. El uso de la reivindicación 1, en donde la doxorrubicina se administra a un paciente a una dosificación oral,

intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral que puede oscilar desde aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal total.

6. El uso de la reivindicación 1 para inhibir la proliferación de células de cáncer en un paciente.

7. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de aril-urea se administra simultáneamente con doxorrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

8. El uso de la reivindicación 7, en donde dicho compuesto de aril-urea y doxorrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran en la misma formulación o en formulaciones separadas.

9. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de aril-urea se administra secuencialmente con doxorrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en cualquier orden.

10. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de aril-urea se administra en tándem con

doxorrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde dicho compuesto de aril-urea puede administrarse a un paciente una o más veces al día durante hasta 28 días consecutivos con la administración concurrente o intermitente de doxorrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma durante el mismo periodo de tiempo total.