Composiciones farmacéuticas mejoradas para fármacos escasamente solubles.

Una composición farmacéutica en forma de una dispersión sólida de un fármaco antifúngico de azol y unpolímero que tiene grupos funcionales ácidos,

en la que la composición, in vitro, forma una suspensión, y en la queel fármaco es itraconazol y el polímero es ftalato de hidroxipropil metilcelulosa.

Composiciones farmacéuticas mejoradas para fármacos escasamente solubles Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas mejoradas de fármacos que son prácticamente insolubles en medios acuosos. La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar las composiciones. Además, la presente invención se refiere a formas de dosificación mejoradas para la administración de las composiciones.

Antecedentes de la invención Los fármacos que son totalmente insolubles en agua o que son al menos escasamente solubles en agua, se suelen caracterizar por una absorción baja y una biodisponibilidad baja y presentan especiales dificultades al formular formas de dosificación para ellos. Para los propósitos de la presente memoria descriptiva, se hará referencia a estos fármacos como "prácticamente insolubles".

De hecho, se he informado de que la biodisponibilidad de muchos fármacos prácticamente insolubles está limitada por sus tasas de disolución y solubilidad, que se entiende que están controladas, a su vez, por el área de superficie que presentan para su disolución. Como tal, los intentos de mejorar la biodisponibilidad de estos fármacos prácticamente insolubles se han centrado con frecuencia en la disminución del tamaño de partícula.

Se ilustran ejemplos de intentos de mejorar la biodisponibilidad de fármacos de este tipo en las solicitudes de patente internacional PCT/EP93/02327 y PCT/EP98/01773, ambas de Janssen Pharmaceutica N.V. Estas dos solicitudes se refieren a formas de dosificación de antifúngicos de azol, tales como itraconazol y saperconazol, que se dice que son sólo muy poco solubles en agua, y ambas describen la incorporación del fármaco con polímeros solubles en agua y el posterior recubrimiento de la mezcla sobre perlas pequeñas. En el documento PCT/EP93/02327 las perlas son de 600 a 700 micrómetros de diámetro, mientras que en el documento PCT/EP98/01773 las perlas son de 250 a 355 micrómetros de diámetro.

Se dice que las formas de dosificación de ambas solicitudes tienen buena biodisponibilidad en una forma adecuada para administración oral y que ambas están diseñadas para su disolución en el estómago.

Janssen adoptó un enfoque diferente en la solicitud de patente internacional PCT/EP97/02507, de nuevo para antifúngicos de azol tales como itraconazol y saperconazol. En esta solicitud de patente, la solución propuesta para el problema de la biodisponibilidad es formar una dispersión sólida del fármaco prácticamente insoluble y un polímero soluble en agua, con proporciones de fármaco y polímero que tienen como objetivo disolver el fármaco para garantizar que se obtiene la biodisponibilidad necesaria.

En el artículo "Oral Absorption Improvement of Poorly Soluble Drug Using Solid Dispersion Technique" por T. Kai et al (Chem. Pharm. Bull. 44 (3) 568-571 (1996) ) se informa de otro enfoque relativo a otro agente antifúngico, del que de nuevo se dice que es de solubilidad baja y que presenta escasas propiedades de absorción oral. En este artículo, se forma una dispersión sólida del fármaco con un polímero entérico y se prueban las características de disolución de la dispersión sólida en medios adecuados a pH 1, 2 y pH 6, 8, con vistas a determinar el estado de disolución del fármaco. El artículo comprueba que el fármaco está totalmente disuelto a pH 6, 8 (sobresaturado) y, por tanto, está biodisponible, mientras que a pH 1, 2 los polímeros entéricos no se habían disuelto, impidiendo la disolución del fármaco. El artículo promueve así como importante la sobresaturación (disolución total) del fármaco para garantizar una biodisponibilidad adecuada.

Un último intento que se debe ilustrar es el de la solicitud de patente europea 98305960.1 de Pfizer Products Inc. De nuevo, esta solicitud tiene como objetivo mejorar la biodisponibilidad de fármacos de solubilidad baja tales como inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores 5-lipooxigenasa, inhibidores de la hormona liberadora de corticotropina y antipsicóticos.

La solicitud de patente de Pfizer sugiere el uso de una dispersión sólida de un polímero entérico (a saber, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa [HPMCAS]) con el fármaco de solubilidad baja, de nuevo para producir una solución sobresaturada in vivo para garantizar una biodisponibilidad adecuada. De hecho, esta solicitud tiene como objetivo específicamente producir una solución sobresaturada del fármaco con el fin de mantener el fármaco disuelto el mayor tiempo posible tras su administración.

Adicionalmente en relación con fármacos prácticamente insolubles, se ha informado de que muchos de estos fármacos se formulan en formas de dosificación que se deberían administrar únicamente con alimentos. Por ejemplo, una forma de dosificación de itraconazol disponible comercialmente (Sporanox™) se prescribe únicamente para su uso con alimentos debido a los malos resultados de biodisponibilidad cuando se administra en condiciones de ayuno.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para fármacos que se consideran prácticamente insolubles.

Sin embargo, antes de comenzar a analizar la invención, se debería apreciar que el análisis anterior de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos y similares se incluye en la presente memoria descriptiva exclusivamente con el fin de proporcionar un contexto para la presente invención. No se sugiere ni se representa que ninguno de estos asuntos formaran parte de la base de la técnica anterior o fueran conocimiento general común en el campo pertinente a la presente invención tal como existía en Australia o en cualquier otro lugar antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de la presente solicitud.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de una dispersión sólida de un fármaco antifúngico de azol y un polímero que tiene grupos funcionales ácidos, en la que la composición, in vitro, forma una suspensión, y en la que el fármaco es itraconazol y el polímero es ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, en la que se puede administrar la composición con alimentos o sin alimentos.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica de itraconazol como fármaco prácticamente insoluble, teniendo la composición un ABC en condiciones de alimentación que es del 80 % al 125 % del ABC de la composición en condiciones de ayuno. En esta forma de la invención, la composición está en forma de una dispersión sólida del fármaco prácticamente insoluble y un polímero que tiene grupos funcionales ácidos, y la composición, in vitro, forma una suspensión.

Evidentemente, se apreciará que en todas las formas de la presente invención, y como se explicará más adelante, la composición farmacéutica puede incluir otros componentes en su interior, tales como disgregantes, diluyentes, cargas y similares.

Los diversos términos que se usarán a lo largo de la presente memoria descriptiva tienen significados que entenderá bien un experto en la técnica. No obstante, para facilitar la referencia, se definirán a continuación algunos de estos términos.

El término "prácticamente insoluble" como se usa en el presente documento se aplica a fármacos que, esencialmente, son totalmente insolubles en agua o que son al menos escasamente solubles en agua. Más específicamente, el término se aplica a cualquier fármaco que tenga una proporción de dosis (mg) y solubilidad acuosa (mg/ml) mayor de 100 ml, donde la solubilidad del fármaco es la de la forma neutra (por ejemplo, base libre o ácido libre) en agua no tamponada. Este significado debe incluir, pero sin limitación, fármacos que, esencialmente, no tienen solubilidad acuosa (menos de 1, 0 mg/ml) .

El término "fármaco" se entenderá en sentido amplio e indica un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas beneficiosas cuando se administra, por ejemplo, a seres humanos. Además, a lo largo de la presente memoria descriptiva se usa el término "fármaco per se" con fines de comparación y quiere decir el fármaco cuando está en suspensión/solución acuosa sin la adición de ningún excipiente.

En general, el término "una dispersión sólida" significa un sistema en estado sólido que comprende al menos dos componentes, en el que un componente se dispersa de forma más o menos uniforme en el otro componente o componentes. En particular, y con referencia a una definición ampliamente aceptada de principios de los años 70, "dispersiones sólidas" son dispersiones de uno o más principios activos en un... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica en forma de una dispersión sólida de un fármaco antifúngico de azol y un polímero que tiene grupos funcionales ácidos, en la que la composición, in vitro, forma una suspensión, y en la que el fármaco es itraconazol y el polímero es ftalato de hidroxipropil metilcelulosa.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las partículas de la suspensión difractan luz de forma que la suspensión se presenta como una suspensión turbia, y en la que las partículas de la suspensión son de un tamaño de menos de 10 micrómetros pero mayores de 1 nm.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que una porción de las partículas está en forma de micropartículas y una porción de las partículas está en forma de nanopartículas.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos una porción de las partículas de la suspensión son de un tamaño de menos de 450 nm pero mayores de 1 nm, de forma que, después de pasar la suspensión a través de un filtro de 450 nm, la suspensión permanece turbia.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que está presente la suspensión durante la prueba de disolución in vitro a un pH en el intervalo de desde pH 4, 0 hasta pH 8, 0.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que está presente la suspensión durante la prueba de disolución in vitro a un pH en el intervalo de desde pH 5, 5 hasta pH 7, 5.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que la prueba de disolución in vitro incluye una etapa de pretratamiento ácido.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la etapa de pretratamiento ácido es la suspensión en un medio de disolución a un pH de aproximadamente 1, 2 durante un periodo de aproximadamente 20 minutos.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que, in vivo, la composición proporciona una Cmáx media de al menos 100 ng/ml, después de la administración de una dosis de 100 mg del fármaco antifúngico de azol en el estado de ayuno.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que, in vivo, la composición proporciona una Cmáx media de al menos 150 a 250 ng/ml, después de la administración de una dosis de 100 mg del fármaco antifúngico de azol en el estado de ayuno.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición proporciona un ABC media de al menos 800 ng·h/ml, después de la administración de una dosis de 100 mg del fármaco antifúngico de azol en el estado de ayuno.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición proporciona un ABC media de 1300 a 2300 ng·h/ml, después de la administración de una dosis de 100 mg del fármaco antifúngico de azol en el estado de ayuno.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la proporción de fármaco y polímero está en el intervalo de desde 3:1 hasta 1:20.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la proporción de fármaco y polímero está en el intervalo de desde 1:1 hasta 1:3.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la dispersión sólida se forma mediante técnicas de secado por pulverización.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que se dispersa el polímero en el interior de un disolvente antes de la dispersión del fármaco, en la que el disolvente es uno o más del grupo que comprende cloruro de metileno, cloroformo, etanol, metanol, propan-2-ol, etilacetato, acetona y agua.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la biodisponibilidad del fármaco en la composición farmacéutica es al menos dos veces la biodisponibilidad del fármaco per se.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que la composición farmacéutica tiene un ABC en condiciones de alimentación que es del 80 al 125 % del ABC de la composición en condiciones de ayuno.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que la composición tiene un efecto con alimentos reducido en comparación con el fármaco per se.

20. Una forma de dosificación farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

21. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 que incluye uno o más excipientes

seleccionados del grupo que consiste en disgregantes, diluyentes, cargas, lubricantes, deslizantes, colorantes y 5 aromas.

22. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en la que la forma de dosificación farmacéutica es una cápsula o un comprimido.

23. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, incluyendo el procedimiento las etapas de:

(a) añadir ftalato de hidroxipropil metilcelulosa a un disolvente para formar una dispersión;

(b) añadir itraconazol a la dispersión para formar una solución; y

(c) secar por pulverización la solución para formar la composición farmacéutica en forma de dispersión sólida.

24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el disolvente es cloruro de metileno.

25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en el que la dispersión sólida se

mezcla posteriormente con uno o más excipientes para producir un polvo para su uso en una forma de dosificación farmacéutica.

26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el mezclado se produce con molienda.

27. Una composición farmacéutica producida de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 23.