La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación modificada en cápsulas con microesferas recubiertasque comprende la combinación de dos principios activos de tiemposde concentración plasmática radicalmente diferentes,

éstos son un músculo relajante (tizanidina) y un analgésico antiinflamatoriono esteroide (meloxicam), vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; así como a un proceso para la manufactura de la composición y al uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento con actividad terapéutica sinérgica indicada en eltratamiento de espasticidad, desordenes relacionados con padecimientos musculares y/o músculo esquelético y dolor en general de moderado a severo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación modificada en cápsulas con microesferas recubiertas que comprende la combinación de dos principios activos de tiempos de concentración plasmática radicalmente diferentes, éstos son un relajante muscular (tizanidina) y un analgésico antiinflamatorio no esteroide (meloxicam), vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; así como a un proceso para la manufactura de la composición y al uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento con actividad terapéutica sinérgica indicada en el tratamiento de espasticidad, desordenes relacionados con padecimientos musculares y/o músculo esquelético y dolor en general de moderado a severo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los desordenes musculares son un padecimiento muy difundido en la población en general, provoca la rigidez, contracción muscular, dolor e interfiere con los movimientos y funciones musculares (deambulación, manipulación, equilibrio, habla, deglución, y otros).

La tizanidina es un agonista alfa 2-adrenérgico de acción central, es bien tolerada y benéfica en el tratamiento de la espasticidad muscular de diversa etiología. En la región espinal, la tizanidina disminuye la actividad refleja, especialmente la actividad refleja polisináptica; puede restaurar o mejorar la inhibición noradrenérgica presináptica en pacientes espásticos, alivia los espasmos y el aumento de la tonicidad muscular provocados por afecciones como la esclerosis múltiple o una lesión espinal. También la tizanidina tiene efectos antiespásticos aún sobre los fármacos que habitualmente se utilizan, tales como el baclofén, diazepam o clonazepam, sin provocar los efectos de resistencia de estos fármacos. Adicionalmente se ha observado que tizanidina puede presentar otros efectos como son disminución de la cefalea de rebote debido a la detoxificación de analgésicos, al parecer es efectivo en el tratamiento de dolor de cabeza crónico, y al parecer presenta propiedades disminuidas como agente hipertensivo.

Después de una administración oral, la tizanidina se absorbe de manera completa, alcanza su concentración plasmática máxima (Cmax) en aproximadamente 1.5 horas después de la dosis y tiene una vida media aproximada de 2.5 horas. Debido a su vida media corta, este fármaco se debe administrar cada 6 u 8 horas y presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de 1 a 20 mg. La excreción de la tizanidina se lleva a cabo principalmente en un 60% en la orina y alrededor de un 20% en las heces (PDR information, 2006). La dosis, dependiendo del padecimiento puede ser de 2 mg 3 o 4 veces al día ó usualmente puede ser superior a 24 mg dividido en administraciones 3 a 4 veces al día el máximo recomendado es de 36 mg día.

La tizanidina puede provocar efectos secundarios tales como: vértigo y debilidad, así como mareos, malestar estomacal, vómito, sensación de cosquilleo en los brazos, piernas, manos y pies, sensación de sequedad en la boca, espasmos musculares más fuertes e inclusive contracción muscular severa.

Meloxicam es un analgésico antiinflamatorio no esteroide (AINEs), inhibidor selectivo de la COX-II, derivado del ácido enólico, tiene propiedades antiinflamatorias y buen perfil de tolerabilidad. Está indicado para el tratamiento de artritis reumatoide aguda y crónica, osteoartritis (enfermedad articular degenerativa), periartritis de hombro y de cadera, así como de las distensiones musculares y de los ataques de gota, tratamiento de la inflamación y dolor, dolor con traumatismos, procesos inflamatorios de tejidos blandos (vías aéreas), padecimientos ginecológicos y dismenorrea primaria.

La biodisponibilidad absoluta de meloxicam es del 89% y se ha registrado que su farmacocinética después de una administración intravenosa es lineal en el intervalo de 5 a 60 mg. La vida media de eliminación del meloxicam varía entre 15 y 20 horas y se ha registrado que es constante a las diferentes dosis terapéuticas de meloxicam, lo que indica que el metabolismo es lineal en el intervalo terapéutico de este fármaco (Gates et al., 2005; PDR Information, 2006). La concentración plasmática máxima se alcanza entre 4 y 5 horas después de su administración, indicando una absorción lenta (Carrasco-Portugal et al., 2005). Adicionalmente, se observa un segundo pico de concentración entre 12 y 14 horas después de su administración, lo que sugiere recirculación gastrointestinal (PDR Information, 2006).

**(Ver fórmula)**

Se ha registrado que las dosis efectivas para las indicaciones terapéuticas son de 7.5 y 15 mg diarios. Cabe mencionar que se ha evaluado si 22.5 mg de meloxicam producen un mayor efecto. Sin embargo, solo se observó un aumento de los eventos adversos a nivel gastrointestinal. De tal modo que la dosis máxima diaria recomendada para el meloxicam es de 15 mg (Ahmed et al., 2005).

La FDA y el Consejo de Salud inglés indican que los antiinflamatorios no esteroides que son utilizados hoy día, en su inmensa mayoría son responsables de lesiones gástricas. El meloxicam provoca efectos secundarios y, al igual que otros AINEs, estos efectos son principalmente síntomas gastrointestinales tales como: pirosis (calor al estómago), diarrea, dolor de garganta, tos, rinorrea (secreción nasal) así como dispepsia, náuseas, vómito, constipación, úlcera gastrointestinal, sangrado macro o microscópico de origen gastrointestinal, anormalidades transitorias de los parámetros de la función hepática, alteraciones de los parámetros de la función renal, prurito, erupciones cutáneas y fotosensibilidad.

Para la combinación de la presente invención, tizanidina y meloxicam, no existe competencia por las rutas metabólicas. La tizanidina actúa centralmente, su sitio de acción principal es la medula espinal, reduciendo el tono muscular, además de sus propiedades de relajante muscular también ejerce un efecto analgésico central moderado. Meloxicam actúa sobre la inhibición de las prostaglandinas, actuando principalmente sobre la coenzima oxigenasa II (COX-II), que es responsable principal del dolor, su poca actividad sobre la COX-I disminuye los trastornos gástricos y renales.

La presente formulación pone a disposición una combinación de efecto sinérgico con una actividad de músculo relajante analgésico antiinflamatorio no esteroide. Dicha formulación permite el tratamiento de la espasticidad muscular, desordenes relacionados con padecimientos musculares y/o músculo esquelético, así como dolor en general de moderado a severo en una sola unidad de dosis. Esta sinergia puede permitir que la posología sea de una a dos veces al día y/o se disminuya la concentración de activos en la formulación, con el beneficio de que esta sinergia de la formulación permite la disminución de efectos adversos. Cabe mencionar que la nueva combinación presenta un efecto sinérgico que se observa en una mayor actividad músculo relajante y efecto analgésico antiinflamatorio.

Algunas de las modalidades preferidas de la composición se refieren a las siguientes dosis de tizanidina y meloxicam: 6mg y 7.5mg, 6mg y 15mg, 12mg y 15mg, respectivamente. De forma general, la relación entre tizanidina y meloxicam variaría entre 83% - 16% es decir, mientras tizanidina variará entre 0.5 a 36mg en cada dosis, meloxicam variará entre 2mg y 15mg.

La solicitud internacional PCT/US85/02335 se refiere a una composición farmacéutica y un método de uso de la misma para el tratamiento de desordenes músculo esquelético. Dicha composición comprende un relajante muscular más un analgésico antiinflamatorio no esteroidal. El fármaco músculo esquelético se selecciona de metocarbamol, carisoprodol

o diazepam. El analgésico se selecciona de: piroxicam, sudoxicam o isoxicam.

La composición de la presente invención, a diferencia de la citada en la solicitud internacional PCT/US85/02335, resulta ser más segura y eficaz pues en dicha solicitud internacional se incluye como fármaco relajante muscular al carisoprodol. El uso y abuso de carisoprodol ha reportado algunas muertes, ya que puede causar depresión respiratoria (Davis G. SMJ, USA, 2003). En la descripción de la solicitud internacional PCT/US85/02335 se menciona la forma farmacéutica en tabletas convencionales. Dicha solicitud internacional no reivindica a una forma farmacéutica en particular ni menciona específicamente a meloxicam como analgésico antiinflamatorio no esteroide. En consecuencia se observa que la solicitud mencionada se refiere al uso de tabletas,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque las microesferas recubiertas comprenden:

a) núcleos inertes recubiertos con una primera película formada por un relajante muscular, al menos un polímero adhesivo y al menos un agente plastificante; b) una segunda película polimérica retardante, al menos un agente plastificante y solución reguladora; y c) una tercera película formada por un fármaco AINE, el relajante muscular de la primera película, al menos un polímero

adhesivo, al menos un agente plastificante y al menos un agente tensoactivo; en donde el relajante muscular presenta liberación modificada y el fármaco AINE presenta liberación inmediata.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el relajante muscular presenta tiempos de concentración plasmática y de vida media diferente al tiempo de concentración plasmática y de vida media del fármaco AINE.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el relajante muscular es tizanidina o sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el fármaco AINE es meloxicam o sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la concentración de tizanidina o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0.5 a 36% por cada unidad de dosis.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde la concentración de meloxicam o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 2.0 a 15% por cada unidad de dosis.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el relajante muscular es tizanidina y el fármaco AINE es meloxicam, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde la dosis de tizanidina es de 6 mg y la dosis de meloxicam es de 7.5 mg.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde la dosis de tizanidina es de 6 mg y la dosis de meloxicam es de 15 mg.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde la dosis de tizanidina es de 12 mg y la dosis de meloxicam es de 15 mg.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde los núcleos inertes son de celulosa o de azucares seleccionados de sacarosa, lactosa, glucosa o dextrosa.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el polímero adhesivo se selecciona de hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado o hidroxipropilmetilcelulosa.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el agente plastificante se selecciona de propilenglicol o polietilenglicol 20000.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la película polimérica retardante se selecciona de derivados de metacrilatos.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde los derivados de metacrilatos son: Eudragit S 100, Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit L30D55, Eudragit 100 55 o Eudragit L 100.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el agente tensoactivo puede ser aniónico o catiónico.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la solución reguladora puede ser ácida o básica.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en donde la solución se selecciona de: ácido clorhídrico, ácido acético, hidróxido de sodio o hidróxido de amonio.

19. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de espasticidad, desordenes relacionados con padecimientos musculares y/o músculo esquelético, y dolor en general de leve a agudo donde dicha composición que tiene una menor incidencia de daño gástrico.

20. Un proceso para obtener la composición de la reivindicación 1, caracterizado porque sobre los núcleos inertes se adiciona por aspersión:

**(Ver fórmula)**

a) una preparación del relajante muscular, al menos un polímero adhesivo, al menos un agente plastificante y al menos un tensoactivo;

b) una segunda película formada por una película polimérica retardante, al menos un agente plastificante y al menos una solución reguladora; y

c) una tercera película formada por un fármaco AINE, el relajante muscular, al menos un polímero adhesivo, al menos un agente plastificante y al menos un agente tensoactivo.

21. El proceso para elaborar las microesferas recubiertas de la reivindicación 20, en donde el proceso se caracteriza porque las etapas de recubrimiento se realizan en forma continua y a temperatura ambiente.

22. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una composición de administración oral.

23. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de cápsulas.

24. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de tabletas.

25. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el efecto sinérgico de la misma permite una posología de una a dos veces al día.