Formulación galénica oral que comprende ketorolaco y vitaminas del complejo B, en la que la vitamina B6 se encuentra en una capa externa separada del resto de principios activos.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral sólida que comprende la combinación de ketorolaco y ComplejoB,

compuesto entre otros de tiamina, piridoxina y cianocobalamina(vitaminas B1, B6 y B12, respectivamente) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; el proceso de fabricación de la composición y el uso de dicha composición con actividad terapéutica sinérgica, indicada para el tratamiento de dolor de moderado a severo o neuralgias de diversas localización.

Formulación galénica oral que comprende ketorolaco y vitaminas del complejo B, en la que la vitamina B6 se encuentra en una capa externa separada del resto de principios activos

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral sólida que comprende la combinación de Ketorolaco y Complejo B, compuesto, entre otros, de tiamina piridoxina y cianocobalamina (vitaminas B1, B6 y B12, respectivamente) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; el proceso de fabricación de la composición y el uso de dicha composición con actividad terapéutica sinérgica, indicada para el tratamiento de dolor de moderado a severo o neuralgias de diversa localización.

Antecedentes de la invención

El tratamiento del dolor de origen inflamatorio requiere el uso de diferentes estrategias, entre ellas, el uso de agentes anti-inflamatorios no esteroidales (AINE's). Sin embargo, dependiendo de la magnitud del dolor, el solo uso de AINEs no es capaz de controlar el dolor de manera satisfactoria, y adicionalmente, pueden aparecer con el uso crónico de estos agentes eventos adversos importantes, sobre todo el daño gástrico, úlceras gástricas (Gambero et al, 25).

Para la presente invención se desarrolló una formulación oral estable y eficaz, con menos efectos adversos, donde coexisten, un analgésico reconocido por su eficacia terapéutica (ketorolaco) y Complejo B, compuesto por tiamina (vitamina B1), piridoxina (vitamina B6) y/o cianocobalamina (vitamina B12). Dadas las interacciones fisicoquímicas que se presentan entre los principios activos de la presente invención, se dificulta crear una composición farmacéutica por simple asociación de los principios activos.

El ketorolaco trometamina, (+-)-5(benzoil)-2,3-dihidro-1 N-pirrolizina-1 -ácido carboxílico tris

hldroxlmetllamlnometano, es un analgésico antiinflamatorio no esteroide (AINE), altamente soluble en agua, con un pH de neutro hasta ligeramente básico de 9,, punto de fusión de 16 a 161°C.

Ketorolaco actúa sobre la enzima ciclooxigenasa II que interviene en el proceso inflamatorio y doloroso, con vida media plasmática de 4 a 6 horas. Mas del 99% se haya unido a proteínas y alrededor del 9% se excreta sin cambios en la orina, el restante es excretado en las heces.

En estudios clínicos, se ha demostrado que el ketorolaco es un analgésico potente (semejante a un analgésico del tipo opiáceo) y eficaz, útil en el tratamiento del dolor de moderado a severo.

Adicionalmente a su efecto analgésico, es un antipirético moderado y, en comparación con los analgésicos opiáceos, no produce los efectos adversos de éstos como: náuseas, vómito, sedación o tolerancia. El ketorolaco es un analgésico con acción periférica que no interfiere con la unión de los opiáceos y no exacerba la sedación o depresión respiratoria relacionada con el uso de los mismos.

La dosis orales habituales de ketorolaco van desde 1mg hasta 3mg tres a cuatro veces al día, dosis que puede aumentar dependiendo de la forma farmacéutica, severidad y tipo de dolor.

En la presente composición se emplean vitaminas del Complejo B, éstas pueden ser hidrosolubles y liposolubles, presentan un pH de entre 3, y 5,; son muy sensibles a la luz y al medio ambiente en general. En esta invención se emplean las vitaminas B1, B6 y/o B12, vitaminas hidrosolubles y su empleo no limita el uso de otras vitaminas que forman parte del Complejo B.

La tiamina (vitamina B1) es parte de una coenzima que participa en las reacciones metabólicas de grasas y carbohidratos, normaliza las funciones del sistema nervioso, cardiovascular y digestivo.

La piridoxina (vitamina B6) promueve el metabolismo de grasas y proteínas a aminoácidos y estimula la actividad fagocltaría de los glóbulos blancos.

La cianocobalamina (vitamina B12) ayuda a formar ácidos nucleicos, contribuye al funcionamiento normal de los glóbulos rojos y ayuda a mantener en buen estado funcional las células nerviosas.

El Complejo B (vitaminas B1, B6 y/o B12) tiene múltiples aplicaciones terapéuticas, tales como: deficiencias vitamínicas, en estado pre o postoperatorio, neuritis, polineuritis, diarrea crónica, poli neuropatías y encefalopatías de Wernicke, entre otras actividades terapéuticas.

Por las características del ketorolaco y de las vitaminas del complejo B, al asociarlas en una composición farmacéutica oral se presentan problemas de incompatibilidad ya que se presentan reacciones químicas que promueven la degradación de los principios activos ketorolaco y las vitaminas del complejo B, provocando que la formulación no cumpla con el requisito de estabilidad y, por ende, con el efecto terapéutico deseado.

Para la presente invención se comprobó experimentalmente que al combinar ketorolaco con vitaminas del complejo B, el ketorolaco modifica sus propiedades fisicoquímicas. Particularmente al combinarlo con piridoxina (vitamina B6), se presenta una mayor inestabilidad de la formulación, siendo esta vitamina la que en mayor medida provoca la degradación de ketorolaco en la asociación farmacéutica.

La coexistencia en una misma unidad de dosis de ketorolaco con vitaminas del complejo B por una simple asociación no es posible, dada la degradación que se puede presentar debido a las propiedades fisicoquímicas particulares de los principios activos.

Actualmente, se sabe que una de las terapias utilizadas en el postoperatorio inmediato para tratar el dolor es el uso de analgésicos combinados con opiáceos como lo describe el documento de patente N° PA/a/22/1828. Se refiere a una composición farmacéutica en cápsulas que comprende la asociación de un analgésico antiinflamatorio no esteroide (AINE), que es ketorolaco y un opiáceo, que es tramadol, utilizado para el tratamiento del dolor.

La desventaja de la composición anterior se relaciona con los efectos adversos del opiáceo tramadol, la restricción de uso de opiáceos se encuentra asociada a los efectos secundarios, siendo los principales la presencia de: prurito, náuseas, vómito, retención urinaria, estreñimiento, íleo paralítico, potencialmente depresión respiratoria, sedación, tolerancia, ansiedad, síndrome de abstinencia y/o depresión respiratoria.

En el estado de la técnica existen combinaciones de analgésicos con piridoxina (vitamina B6), como lo describe el documento de patente WO/1999/53928. En dicho documento se revela un método para aliviar condiciones inflamatorias en pacientes que sufren de hipertensión y que son tratados con un AINE. La composición relacionada comprende la administración, junta o separada, de un AINE y vitaminas B6, en concreto se mencionan las combinaciones de diclofenaco, indometacina y acetilsalicilato con vitamina B6. Cabe aclarar que aunque en este documento se menciona de forma general el ketorolaco, no existe evidencia experimental en el documento WO/1999/53928 de la combinación de ketorolaco con vitamina B6.

A su vez, la patente US 4.564.614, se refiere a una composición farmacéutica antiinflamatoria útil para el tratamiento de padecimientos gástricos o úlceras gástricas. Dicha composición contempla la unión directa de piroxicam y piridoxina (vitamina B6) en una formulación oral de tabletas. A diferencia de la presente invención, la indicación terapéutica es diferente y las características fisicoquímicas del AINE utilizado. Por lo tanto, dicho antecedente no contempla las posibles interacciones entre un AINE y alguna de las vitaminas del complejo B.

La solicitud de patente PA/a/26/42 se refiere a composiciones farmacéuticas de ketorolaco y Complejo B con actividad terapéutica en el tratamiento del dolor de moderado a severo y al proceso de obtención de dichas composiciones. Dicha invención revela una formulación inyectable y su proceso de obtención, así como una formulación farmacéutica en cápsulas con microesferas recubiertas, donde el objetivo era mantener la vitamina B12 protegida y aislada de las interacciones fisicoquímicas del resto de los principios activos de la formulación, ya que es una vitamina inestable y la que se incluye en menor cantidad en la formulación.

La presente invención, a diferencia de la solicitud de patente PA/a/26/42, se refiere únicamente a composiciones orales de ketorolaco y Complejo B donde se logra que coexistan ketorolaco trometamina y Complejo B en una misma unidad de dosis. Se contienen los principios activos en compartimientos independientes y separados utilizando un número reducido de excipientes lo que mejora los tiempos y costes de operación, la estabilidad se logra sin el empleo de un sistema de protección por medio de amortiguadores buffer... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica, para administración oral, de comprimidos en tableta caracterizada porque comprende:

un primer compartimiento que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de ketorolaco, vitamina B1 y vitamina B12, o sus sales farmacéuticamente aceptables, vehículo de compresibilidad, aglutinante diluente, antiestético, lubricante, plastificante y desintegrante;

un segundo compartimiento que comprende una cubierta o capa aislante formada de un polímero de recubrimiento; y

un tercer compartimiento que comprende piridoxina o sus sales farmacéuticamente aceptables, y polímero ligante aglutinante.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además una cubierta final formada por un polímero de recubrimiento y acabado.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende de 2 a 12mg de dicha sal de ketorolaco por unidad de dosis; de 15 a 25mg de dicha sal de vitamina B1 por unidad de dosis; de 15 a 25mg de dicha sal de vitamina B6 por unidad de dosis y de ,1 a 1mg de dicha sal de vitamina B12 por unidad de dosis.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende de 15, a 6,% de dicho vehículo de compresibilidad en peso de la composición; de 5, a 6,% de dicho aglutinante diluente en peso de la composición; de ,2 a 1,% de dicho antiestático en peso de la composición; de ,5 a 2,5% de dicho desintegrante en peso de la composición; de ,5 a 2,5% de dicho lubricante en peso de la composición; de ,2 a 11,5% de dicho plastificante en peso de la composición; de 5, a 4,% de dicho polímero ligante aglutinante en peso de la composición y de 1,5 a 7,5% de dicho polímero de recubrimiento en peso de la composición.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en la que dicha composición comprende de 1, a 3,mg de dicho polímero de recubrimiento y acabado por unidad de dosis.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende 5mg de dicha sal de ketorolaco, 5mg de dicha vitamina B1, 5mg de dicha vitamina B6 y 1mg de dicha vitamina B12, por unidad de dosis.

7. Un proceso para preparar la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso las etapas de:

a) mezclar y comprimir ketorolaco, vitamina B1 y vitamina B12, o sus sales farmacéuticamente aceptables, vehículo de compresibilidad, aglutinante diluente, antiestático, lubricante, plastificante y desintegrante;

b) recubrir el comprimido obtenido en la etapa a) con el polímero de recubrimiento; y

c) recubrir dicho comprimido con una solución que contiene vitamina B6 o su sal farmacéuticamente aceptable y polímero ligante aglutinante.

8. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de dolor de moderado a severo.

9. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de neuralgias de diversa localización.

1. Una composición farmacéutica, para administración oral, de formulaciones en microencapsulación que comprende:

un primer compartimiento que comprende núcleos inertes, cantidades terapéuticamente efectivas de ketorolaco, vitamina B1 y vitamina B12, o sus sales farmacéuticamente aceptables, polímero ligante aglutinante, secuestrante antioxidante y antioxidante; y

un segundo compartimiento que comprende vitamina B6 o sus sales farmacéuticamente aceptables, y polímero de recubrimiento.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además una cubierta final formada por un polímero de recubrimiento y acabado.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende de 2 a 12mg de dicha sal de ketorolaco por unidad de dosis; de 15 a 25mg de dicha sal de vitamina B1 por unidad de dosis; de 15 a 25mg de dicha sal de vitamina B6 por unidad de dosis; de ,1 a 1mg de dicha sal de vitamina B12 por unidad de dosis; de 16 a 4mg de dichos núcleos inertes por unidad de dosis; de 1 a 2mg de dicho polímero de recubrimiento por unidad de dosis; de ,2 a ,5mg de dicho secuestrante antioxidante por unidad de dosis; de ,2 a ,5mg de dicho polímero ligante aglutinante por unidad de dosis; de ,1 a ,5mg de dicho antioxidante por unidad de dosis.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, en la que dicha composición comprende de 1 a 2mg de dicho polímero de recubrimiento y acabado por unidad de dosis.

14. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de dolor de moderado a severo.

15. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de neuralgias de diversa localización.