COMBINACIÓN DE UN AINE Y UN AMINOACIDO.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende la combinación de una sal de ibuprofeno o S(+)-ibuprofeno con L-arginina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables,

adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, el proceso de fabricación de la composición y el uso de dicha composición con actividad terapéutica sinérgica, indicada para e tratamiento de dolor inflamatorio de moderado a severo, fiebre e inflamación.

DESCRIPCIÓN

COMBINACIÓN DE UN AINE Y UN AMINOACIDO

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende ibuprofeno (en forma simple o de sal) , ya sea el enantiómero dextrógiro, el levógiro o una mezcla de ambos, con Larginina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno (en mezcla racémica o bien el estereoisómero dextrógiro, (+) Sibuprofeno, con L-arginina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; el proceso de elaboración de la composición y el uso de dicha composición con actividad terapéutica sinérgica, indicado para el tratamiento de dolor de moderado a severo, fiebre e inflamación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El tratamiento del dolor de origen inflamatorio requiere el uso de diferentes estrategias, entre ellas, el

uso de agentes anti-inflamatorios no esteroides (AINE's) . Sin embargo, dependiendo de la magnitud del dolor, el sólo uso de un AINE no es capaz de controlar el dolor de manera satisfactoria, y adicionalmente, pueden aparecer con el uso crónico de estos agentes, eventos adversos importantes, sobre todo el daño gástrico, ulceras gástricas (Gambero et al., 2005) .

La analgesia balanceada o multimodal es un abordaje terapéutico para el control del dolor cuyo 20 fundamento implica la combinación de dos o más analgésicos (Dalhet, 1990) . En ese sentido, la combinación de ibuprofeno, un antiinflamatorio no esteroide con distintos adyuvantes ha sido descrito previamente.

El ibuprofeno (IBU) , es un analgésico antiinflamatorio no esteroide (AINE) , relativamente insoluble en agua, soluble en solventes orgánicos, con un punto de fusión entre 75 y 77°C. Se ha demostrado que el ibuprofeno es un analgésico potente, eficaz y útil en el tratamiento del dolor de moderado a severo.

Adicionalmente a su efecto analgésico, es un antiinflamatorio y antipirético moderado. El ibuprofeno actúa sobre la enzima ciclooxigenasa II que interviene en el proceso inflamatorio y doloroso, con vida media plasmática entre 1.9 y 2.2 horas. Alrededor del 99% se haya unido a albúmina. Su metabolismo es hepático, tiene una biodisponibilidad de 49 a 73% si se administra por vía oral, los alimentos reducen la velocidad de absorción, pero no la cantidad absorbida.

El ibuprofeno pertenece al grupo de ácido 2-arilpropiónico, que presenta dos formas enantioméricas, R (-) y S (+) , siendo el ibuprofeno racémico uno de los AINEs más utilizados. La actividad antiinflamatoria reside casi exclusivamente en el enantiómero S (+) . In vivo, el ibuprofeno sufre inversión quiral, de tal manera que el enantiómero R inactivo se convierte en isómero S, activo. La dosis oral habitual recomendada de ibuprofeno en adultos es de 900 mg hasta 2400 mg diarios,

sin exceder los 3, 200 mg diarios. La arginina (ARG) es uno de los veinte aminoácidos que forman parte de las proteínas, se clasifica como un aminoácido semi-esencial. La arginina participa en el mecanismo de síntesis del óxido nítrico, que causa la relajación de los vasos sanguíneos (vasodilatación) . Este aminoácido se encuentra involucrado en muchas de las actividades de las glándulas endocrinas, puede estimular la función inmunológica al aumentar el número de leucocitos, tiene un efecto vasodilatador, además, está involucrado en la síntesis de creatina, poliaminas y el ADN. Puede disminuir el colesterol así como estimular la liberación de hormona de crecimiento (somatotropina) . También está relacionada con la producción de colágeno. Al igual que la L-carnitina (L-CAR) , a la L-arginina (L-ARG) se le atribuyen funciones potenciadoras 45 del empleo de los ácidos grasos como energía (combustible muscular) . Puede disminuir el colesterol mejorando la capacidad del aparato circulatorio, así como estimular la liberación de hormona de crecimiento, reducir los niveles de grasa corporal y facilitar la recuperación de los deportistas debido a los efectos que tiene de retirar amoníaco (residuo muscular resultante del ejercicio anaeróbico) de los músculos y convertirlo en urea que se excreta por la orina.

La combinación de ibuprofeno, ya ha sido descrita previamente con distintos principios activos. En estudios clínicos previos se exhibe que ibuprofeno más oxicodona o paracetamol proveen analgesia y confort a los pacientes disminuyendo la cantidad de ibuprofeno requerido para manejar el dolor y por tanto las complicaciones gastropáticas asociadas a su uso. En otros estudios previos se ha descrito que el arginato de ibuprofeno promueve un rápido inicio de 55 la acción analgésica, comparado con el ibuprofeno solo (Black y cols., Eur J Clin Pharmacol. 2002) , básicamente debido al incremento en la disolución y absorción del AINE. Sin embargo, no hay estudios que muestren si además del proceso farmacocinético (absorción) , existan procesos farmacodinámicos que favorezcan la potenciación del efecto analgésico de ibuprofeno por L-arginina. La presente invención mediante un estudio pre-clínico demuestra el curso farmacodinámico que presenta esta composición, y

adicionalmente demuestra un efecto de sinergismo en su actividad terapéutica de la combinación de ibuprofeno y L-arginina. En México la patente MX 181134, presenta una composición farmacéutica de ibuprofeno entre 9% y 17% peso-peso (p/p) , combinado con arginina entre 17% y 33% p/p, así como bicarbonato de sodio o potasio entre 20%-25% p/p y bitartrato de sodio entre 25%-40% p/p, donde hasta un 40% de arginina esta sustituida por lisina. Esta composición se presenta en una tableta o gránulo efervescente que contiene adicionalmente edulcorantes y saborizantes.

A diferencia de la formulación descrita en la patente MX181134, la presente invención evidencia sinergismo entre dos componentes. Adicionalmente, el rango de preferencia que reclama la presente invención se encuentra fuera de las composiciones reclamadas por la patente MX181134.

La patente MX190245, presenta una composición farmacéutica con actividad analgésica, adecuada para elaborar preparaciones farmacéuticas con solubilidad completa en agua, caracterizada porque comprende ibuprofeno de 33% a 46% p/p; L-arginina de 34% a 51% p/p y bicarbonato de sodio de 9% a 29% p/p, donde la relación molar entre el ibuprofeno y L-arginina está entre 1:1.1 y 1:1.5 y la relación por peso entre ibuprofeno y bicarbonato de sodio está entre 1:0.251 y 1:0.75; dicha composición se presenta en granulado efervescente que contiene adicionalmente edulcorantes y saborizantes. Adicionalmente la combinación de la presente invención no se prefiere en formulaciones efervescentes.

A diferencia de la formulación descrita en la patente MX190245, la presente invención da evidencia de sinergismo entre dos componentes.

La patente MX241292, presenta una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de arginina e ibuprofeno en donde la proporción molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1 y la solución acuosa se esteriliza y liofiliza; el ibuprofeno puede ser (RS) -Ibuprofeno o (S) -Ibuprofeno y la arginina puede ser L-arginina o D-arginina. Esta composición puede administrarse intravenosa, intramuscular y oralmente.

A diferencia de esta formulación, la presente invención se refiere específicamente a una combinación de ibuprofeno y L-arginina no estéril, en una forma farmacéutica preferentemente sólida, donde la relación seleccionada permite obtener un efecto sinérgico en su actividad terapéutica, y donde la relación preferida de ibuprofeno/L-arginina se encuentra entre 1.6 y 5.6 con excepción de la proporción en peso de 7.5 de ibuprofeno/3.8 de L-arginina. Con esto se disminuye el uso de principios activos y sus posibles efectos adversos sin disminuir su actividad terapéutica.

La solicitud de patente US2003100612 describe composiciones farmacéuticas que comprenden una solución de arginina e ibuprofeno en la que la proporción molar de arginina :ibuprofeno es menor de 1:1. En el ejemplo 3 se prepara una composición a partir de 7.5 Kg de ibuprofeno y 3.8 Kg de arginina (proporción en peso de ibuprofeno/arginina igual a 1.973)

Actualmente existen en el mercado formulaciones farmacéuticas que comprenden arginato deibuprofeno. Éstas se encuentran en presentaciones de gránulos efervescentes con 400mg y 600mg o como una formulación de arginato de ibuprofeno en solución inyectable en presentaciones de 400mg y 800mg. El ibuprofeno y la arginina se encuentran en proporción equimolar en la sal de arginato de ibuprofeno, proporción que, está fuera del rango de sinergismo de la presente invención. Por lo tanto,... [Seguir leyendo]

1. Una combinación farmacéutica caracterizada porque comprende ibuprofeno y L-arginina, en donde la proporción en peso de ibuprofeno/L-arginina se encuentra comprendida entre 1.6 y 5.6, con excepción de la proporción en peso de 7.5 de ibuprofeno/3.8 de L-arginina.

2. Una combinación farmacéutica caracterizada porque comprende ibuprofeno y L-arginina, en donde la proporción en peso de ibuprofeno/L-arginina se encuentra comprendida entre 3.26 y 5.0.

3. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la proporción de ibuprofeno/L-arginina es aproximadamente igual a 3.26.

4. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la proporción de ibuprofeno/L-arginina es aproximadamente igual a 5.0.

5. Una composición farmacéutica sólida que comprende la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la composición se administra por vía oral.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la composición se encuentra en forma de suspensión, comprimido, tableta, granulado, polvo o cápsula.

8. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 5, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento del dolor, inflamación y/o fiebre.

9. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para usarse como antipirético, antiinflamatorio y/o analgésico.

10. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para usarse como analgésico.

11. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en donde el ibuprofeno es el enantiómero (+) S-ibuprofeno.

12. Una combinación farmacéutica caracterizada porque comprende (+) S-ibuprofeno y L-arginina, en donde la proporción en peso de (+) S-ibuprofeno/L-arginina se encuentra comprendida entre 0.8 y 4.5.

13. La combinación de la reivindicación 12, en donde la proporción de (+) S-ibuprofeno/L-arginina es aproximadamente igual a 2.12.

14. Una composición farmacéutica que contiene la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde la composición se administra por vía oral.

16. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, en donde la composición se encuentra en forma de suspensión, comprimido, tableta, granulado, polvo o cápsula.

17. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 14, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento del dolor, inflamación y/o fiebre.

18. La combinación de la reivindicación 12 ó 13, para usarse como antipirético, antiinflamatorio y/o analgésico.

19. La combinación de la reivindicación 12 ó 13, para usarse como analgésico.

Figura 7