Composición farmacéutica que comprende un analgésico y vitaminas.

La presente invención se refiere a las combinaciones farmacéuticas de sal de ketorolaco y complejo B;

a métodos para la fabricación de dichas combinaciones; y particularmente, a las combinacionessinérgicas de ketorolaco y complejo B útiles en el tratamiento de pacientes que sufren de dolor moderado a severo y neuralgias dediversa localización.

Composición farmacéutica que comprende un analgésico y vitaminas

Campo técnico La presente invención se refiere a las combinaciones farmacéuticas de sales de ketorolaco y complejo-B;

a procedimientos usados para fabricar dichas combinaciones; y particularmente, a las combinaciones sinérgicas de ketorolaco y complejo-B útiles en el tratamiento de pacientes que sufren de dolor moderado a grave y neuralgias en sitios diferentes.

Antecedentes de la invención Un tratamiento satisfactorio del dolor es una de las más importantes sintomatologías que no ha sido resuelta del todo, lo que provoca un fuerte impacto en los pacientes y en el sistema sanitario en su conjunto.

El dolor se genera por dos de los siguientes mecanismos: (a) mecanismos directos como resultado de seccionar terminaciones nerviosas en todas las diferentes estructuras afectadas por la agresión quirúrgica; y (b) mecanismos indirectos que consisten en la administración de sustancias algogénicas capaces de activar y/o sensibilizar los receptores encargados de procesar la sensación nociceptiva. A través de ellos se origina una serie de impulsos nociceptivos que, tras alcanzar el sistema nervioso central, desencadenan una reacción en cascada, afectando a diferentes sistemas: respiratorio, cardiocirculatorio, digestivo, endocrino y metabólico. El tratamiento inadecuado del dolor aumenta la morbilidad postquirúrgica, prolongando la estancia hospitalaria y los costos hospitalarios.

Una de las terapias más utilizadas en el periodo post-quirúrgico inmediato para evitar el dolor es mediante el uso de analgésicos parenterales, tales como los opioides t. Sin embargo, las restricciones en el uso de opioides se encuentran asociadas con los efectos secundarios, entre los que se encuentran prurito, náuseas, vómito, retención urinaria, estreñimiento, sedación y depresión respiratoria potencial, íleo paralítico, tolerancia, ansiedad y síndrome de abstinencia.

Una alternativa al uso de opioides y sus efectos secundarios corresponde al uso de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) dado que mejoran la analgesia y evitan la sensibilidad de los nociceptores. En general, los fármacos antiinflamatorios no esteroides más empleados son: acetaminofeno, indometacina, ibuprofeno, meloxicam, diclofenaco y ketorolaco, entre otros.

Asimismo, se conoce la combinación de un fármaco antiinflamatorio no esteroide con un analgésico opiáceo. Por ejemplo en la solicitud de patente mexicana N.º: PA/a/2002/010828, que describe cápsulas que contienen ketorolaco (AINE) y tramadol (opiáceo) para el tratamiento del dolor. La desventaja de dicha composición está relacionada con los efectos adversos de opiáceos, tales como: tolerancia, ansiedad, síndrome de abstinencia y/o depresión respiratoria.

La solicitud de patente Estadounidense N.º: 11/078.902, con número de publicación 20050232869 (fecha de publicación 11 de marzo, 2005) describe un kit terapéutico de espuma de aerosol. Dicha composición contiene un fármaco antiinflamatorio no esteroide y se pueden añadir a la composición vitamina B o un derivado de la misma. La desventaja de esta composición reside en su administración, que es exclusivamente tópica y se indica para tratar afecciones de la piel, hinchazón y otros trastornos inflamatorios. Así, dicha solicitud no revela específicamente una formulación que contenga ketorolaco y

complejo-B para diversas vías de administración.

La patente US 6.051.587 (equivalente a las solicitudes EP 1071430 y PCT/CA99/00331) se refiere a una composición farmacéutica que contiene un analgésico antiinflamatorio (AINE) en combinación con piridoxina equivalente a vitamina B6. Sin embargo, dicha composición se desarrolló para el tratamiento de la hipertensión relacionada con la edad iatrogénica y es diferente de la composición de la presente 45 invención, que contiene un analgésico con una dosis por debajo de la habitual usada en terapia y complejo-B.

Actualmente, hay un medicamento que se está comercializando que incluye diclofenaco y complejo-B. Una de las desventajas de esta composición reside en el riesgo de necrosis causada por la administración parenteral repetida durante más de dos días, situación que limita el tiempo de terapia del producto. El

diclofenaco es un compuesto antinflamatorio-antirreumático que causa efectos adversos y hemorragia intestinal, entre otras cosas. Por otro lado, la presente invención usa dosis menores de principio activo que presenta un efecto analgésico comparable a los compuestos opioides y hay una disminución de eventos adversos.

La técnica anterior relevante adicional incluye MEDINA-SANTILLÁN ROBERTO Y COLS.: “B vitamins 55 increase the analgesic effect of ketorolac in the formalin test in the rat”, WESTERN PHARMACOLOGY SOCIETY. PROCEEDINGS, WESTERN PHARMACOLOGY SOCIETY, TUCSON, AZ, EE.UU., vol. 47, 1 de enero de 2004 (1-1-2004) , páginas 95-99 y documento 2003191187.

No obstante lo anteriormente descrito sobre el campo técnico, sigue existiendo la necesidad de una composición farmacéutica con una eficacia terapéutica alta y amplio margen de seguridad. Se considera que un medicamento tipo AINE tal como ketorolaco, utilizado en dosis menores a las habitualmente empleadas en combinación con el complejo de vitamina B, puede cumplir estos dos requerimientos, además de mostrar sinergismo entre los dos componentes en evitar dolor moderado a grave y neuralgias en diferentes sitios del cuerpo y una disminución significativa de los efectos adversos, tales como entre otros hemorragia digestiva.

La composición farmacéutica de la presente invención cumple con las necesidades antes descritas y proporciona ventajas tal como se explica en la siguiente memoria descriptiva.

Breve descripción de los dibujos Las figuras ilustran el comportamiento de los fármacos cuando se administran a los pacientes en estudio.

La figura 1 muestra la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva del ketorolaco.

La figura 2 muestra la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva del complejo-B.

La figura 3 muestra la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva de la riboflavina.

La figura 4 muestra la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva de combinación de ketorolaco y complejo-B.

La figura 5 muestra la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva de combinación de ketorolaco y 20 complejo-B.

La figura 6 muestra la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva cuando se administra ketorolaco, riboflavina y complejo-B.

La figura 7 muestra la evaluación del efecto anti-nociceptivo cuando se administra ketorolaco y riboflavina así como ketorolaco y complejo-B.

La figura 8 muestra isobologramas que muestran el efecto aditivo de la combinación de ketorolaco y riboflavina, así como la interacción sinérgica de la combinación de ketorolaco y complejo-B.

Descripción de la invención Casi todos los así llamados AINE usados hoy día, inhiben la actividad de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) presente en los elementos constitutivos de casi cada célula y median reacciones fisiológicas; y a la ciclooxigenasa 2 (COX-2) presente en el tejido lesionado, necesita ser inducida, se expresa en forma transitoria y casi exclusivamente en células inflamatorias estimuladas y promueve la formación a gran escala y rápida de mediadores de la inflamación.

La actividad antiinflamatoria de los AINE se obtiene por medio de la inhibición de la COX-2 en el sitio de la inflamación. Estos fármacos son también capaces de inhibir la COX-1 en los tejidos gastrointestinal y

renal, lo que genera efectos indeseables y puede limitar su utilidad terapéutica. En otras palabras, la proporción riesgo-beneficio de los AINE dependerá de su capacidad de bloquear las formas de ciclooxigenasas COX en un mayor o menor grado.

El ketorolaco, al igual que otros AINE, inhibe la enzima ciclooxigenasa (COX) , por consiguiente, la producción de prostaglandinas decrece, reduciendo también las reacciones inflamatorias y los mecanismos iniciadores de la transmisión nociceptiva. Ello también produce efectos antinociceptivos a nivel central. El ketorolaco inhibiendo la formación de prostanglandinas disminuye los factores de citoprotección, los tromboxanos se inhiben causando sangrados. En la presente formulación, que usa solo la mitad de la dosis habitual de ketorolaco, se disminuyen de forma importante los efectos adversos, lo que beneficia significativamente al paciente sin perder los efectos terapéuticos y analgésicos del ketorolaco.

El trometamina ketorolaco, ácido (±) -5 (benzoil) -2, 3-dihidro-1N-pirrolizina-1-carboxílico... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para administración parenteral caracterizada por comprender las dos unidades de solución parenteral siguientes:

Unidad 1

Principios activos y excipientes Cantidad en mg/ml

Ketorolaco trometamina 2, 0 a 30, 0 mg

Alcohol etílico 96°GL 85 a 115 mg

Fosfato dibásico de sodio anhidro 28, 5 a 38, 5 mg

Ácido cítrico 1, 1 a 1, 5 mg

Agua para fabricación de inyectables c.s.a. 1, 0 ml

Total 1, 00 ml

donde el pH de la solución es 7, 5 a 9, 5; y Unidad 2

Principios activos y excipientes Cantidad en mg/ml

Clorhidrato de tiamina 15 a 250 mg

Clorhidrato de piridoxina 15 a 250 mg

Cianocobalamina 0, 1 a 10mg

Edetato disódico 0, 08 a 0, 115 mg

Propilparabeno 0, 068 a 0, 092 mg

Metilparabeno 0, 52 mg a 1, 08 mg

Solución de hidróxido de sodio 0, 06 ml a 0, 08ml

Propilenglicol 0, 085 ml a 0, 15 ml

Agua para fabricación de inyectables c.s.a. 1, 0 ml

Total 1, 0 ml

donde el pH de la solución es 2, 5 a 4, 5;

en la que las unidades primera y segunda son mezcladas para formar una composición en solución, con un pH final de 3, 5 a 5, 5.

FIGURA 1

COMPLEJO B (mg/kg)

FIGURA 2

COMPLEJO B (mg/kg)

FIGURA 3

KETOROLACO (mg/kg)

FIGURA 4

RIVOFLAVINA (mg/kg)

FIGURA 5

KETOROLACO + COMPLEJO B (mg/kg)

FIGURA 6 FIGURA 7 FIGURA 8