Inhibidores de HDAC.

Un compuesto que tiene la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que:

R1-X está unido solamente a uno de los átomos de nitrógeno del anillo;

X es:

(i) -Y-[C(Ra)2]a -A-[C(Rb)2]b-B-;

(ii) enlace directo; o

(iii) C≥O, C(Rj)2-C(≥O), C(≥O)-C(Rj)2, SO2-NRk, NRk-SO2, C(≥O)NRk o NRk-C(≥O); en la que:

Y es un enlace, CRc≥CRd, O, NRe, o S(O)m;

cada uno de A y B es, independientemente, un enlace, O, NRf, o S(O)m;

a es 1, 2, o 3;

b es 0, 1, 2, o 3;

m es 0, 1, o 2;

cada aparición de Ra y Rb se selecciona independientemente de H, F, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, NH2, OCO-(alquilo C1-C6), OCO-(cicloalquilo C3-C6), alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, y ciano; o

uno o más de lo siguiente puede ser aplicable con respecto a Ra y Rb:

dos Ra cualesquiera, junto con los carbonos a los que está unido cada uno, forman juntos cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo que incluye 3-6 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos del anillo heterociclilo se selecciona de O, S(O)m y NRg; o

un Ra y un Rb, junto con los carbonos a los que está unido cada uno, forman cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo que incluye 3-6 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos del anillo heterociclilo se selecciona de O; S(O)m y NRg; o

dos Rb cualesquiera, junto con los carbonos a los que está unido cada uno, forman cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo que incluye 3-6 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos del anillo se selecciona de O; S(O)m y NRg; cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente de H, F, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, NH2, OCO- (alquilo C1-C6), OCO-(cicloalquilo C3-C5), alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, y ciano;

o Rc y Rd, junto con los carbonos a los que está unido cada uno, forman un cicloalquilo C5-C7 o heterociclilo que incluye 3-6 átomos en el anillo, en el que 1-2 de los átomos del anillo heterociclilo se seleccionan independientemente de O, S(O)m y NRg';

cada aparición de Re, Rf, Rg y Rg' se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, -C(≥O)H, -C(≥O)Rh, C(≥O)O(alquilo C1-C6), C(≥O)N(Ri)2, y SO2-Rh; en el que Rh se selecciona de alquilo C1-C6, CH2-(heteroarilo que incluye 5-10 átomos en el anillo), CH2-(arilo C6-C10), y arilo C6-C10; y cada aparición de Ri se selecciona 35 independientemente de H, alquilo C1-C6, CH2-(heteroarilo que incluye 5-10 átomos en el anillo), CH2-(arilo C6-C10), y arilo C6-C10;

cada aparición de Rj se selecciona independientemente de H, F, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, NH2, OCO- (alquilo C1-C6), OCO-(cicloalquilo C3-C6), alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, y ciano;

Rj-C-Rj forman juntos cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo que incluye 3-6 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos del anillo heterociclilo se selecciona de O; S(O)m y NRj';

cada aparición de Rj' y Rk se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, -C(≥O)H, -C(≥O)Rm, C(≥O)O(alquilo C1-C6), C(≥O)N(Rn)2, y SO2-Rm, en el que Rm se selecciona de alquilo C1-C6, CH2-(heteroarilo que incluye 5-10 átomos en el anillo), CH2-(arilo 5 C6-C10), y arilo C6-C10; y cada aparición de Rn se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, CH2-(heteroarilo que incluye 5-10 átomos en el anillo), CH2-(arilo C6-C10), y arilo C6-C10, y en el que la porción arilo y heteroarilo de Rm y Rn puede estar sustituida opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, alquilo C1-C6, fluoro alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, o ciano;

en la que además:

(a) cuando cada uno de A y B es un enlace, y b es 0, X tiene la fórmula siguiente: -Y-[C(Ra)2]a-;

(b) cuando b es 0 o 1, A y B no pueden ser ambos heteroátomos; y

(c) cuando A o B sirve como punto de conexión de X a los átomos de nitrógeno del anillo, A o B no puede ser un heteroátomo;

R1 es:

(i) heteroarilo monocíclico o bicíclico que incluye 5-10 átomos en el anillo, que está sustituido opcionalmente con 1-3 Ro; en el que 1-4 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N, N-H, N-Ro, y S;

(ii) arilo C6-C10, que está sustituido opcionalmente con 1-3 Ro; o

(iii) cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C3-C10, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-6 Ro; o

(iv) hidrógeno;

R4 es H o Ro, y cada aparición de Ro se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-C6; fluoroalquilo(C1-C6); hidroxilo; hidroxialquilo(C1-C4); alcoxi C1-C6; fluoroalcoxi(C1-C6); (alquilo C1-C6)C(O)-; (alquilo C1-C6)NH-; (alquilo C1-C6)2N-; -N*(Ro')2, en el que Ro'-N*-Ro' forman juntos un anillo saturado que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, en el que 1 o 2 átomos del anillo son opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, N(alquilo C1-C6), O, o S; formilo; formilalquilo (C1-C4); ciano; cianoalquilo (C1-C4); bencilo; benciloxi; (heterociclil)-alquilo (C0-C6), en el que la porción heterociclilo incluye 5 o 6 átomos en el anillo, en el que 1 o 2 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, N(alquilo), O, o S; fenilo; heteroarilo que incluye 5-6 átomos en el anillo, en el que 1-4 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N, N-H, N-Ro", y S, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 Ro"; SO2-alquilo(C1-C6); SO-alquilo(C1-C6); y nitro;

cada aparición de Ro" se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-C6;

fluoroalquilo(C1-C6); hidroxilo; hidroxialquilo(C1-C4); alcoxi C1-C6; fluoroalcoxi(C1-C6); (alquilo C1-C6)C(O)-; (alquilo C1-C6)NH-; (alquilo C1-C6)2N-; formilo; formilalquilo (C1-C4); ciano; cianoalquilo (C1-C4); bencilo; benciloxi;

(heterociclil)-alquilo (C0-C6), en el que la porción heterociclilo incluye 5 o 6 átomos en el anillo, en el que 1 o 2 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, N(alquilo C1-C6), O, o S, y cuando dicha porción alquilo está presente, dicha porción alquilo sirve como punto de unión a R1; y cuando la porción alquilo no está presente, un átomo de carbono del anillo heterociclilo sirve como punto de unión del heterociclilo a R1; fenilo; heteroarilo que incluye 5-6 átomos en el anillo, en el que 1-4 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N, N-H, N-(alquilo C1-C6), y S; SO2-alquilo(C1-C6); SO-alquilo(C1-C6); y nitro;

R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno; alquilo C1-C6; fluoroalquilo(C1-C6); hidroxilo;

hidroxialquilo(C1-C4); (alquilo C1-C6)C(O)-; formilo; formilalquilo (C1-C4); ciano; cianoalquilo (C1-C4); bencilo;

(heterociclil)-alquilo (C0-C6), en el que la porción heterociclilo incluye 5 o 6 átomos en el anillo, en el que 1 o 2 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, N(alquilo C1-C6), O, o S; fenilo; heteroarilo que incluye 5-6 átomos en el anillo, en el que 1-4 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N, N-H, N-Rq", y S, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 Rq"; SO2-alquilo(C1-C6); SO-alquilo(C1-C6); y nitro;

R2 se selecciona de H, F, Cl, CF3, CF2CF3, CH2CF3, OCF3, OCHF2, fenilo; o fenilo sustituido con 1-3 R°; y

R3 es H, F, o Cl.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2014/027633.

Solicitante: BIOMARIN PHARMACEUTICAL INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 105 DIGITAL DRIVE NOVATO, CA 94949 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JACQUES,VINCENT, RUSCHE,JAMES R.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/416 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D231/56 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

PDF original: ES-2680224_T3.pdf

 

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