Procedimientos para la síntesis de ácidos nucleicos funcionalizados.

Un proceso para la preparación de fosforotiotriésteres de estructura IIIc que comprende las etapas de:



i) hacer reaccionar un H-fosfonato de estructura lc con un reactivo de sililación para proporcionar un sililoxifosfonato;

ii) hacer reaccionar el sililoxifosfonato con un reactivo de bis(tiosulfonato) de estructura IVc para proporcionar un fosforotiotriéster que comprende un grupo tiosulfonato de estructura Vc;

iii) hacer reaccionar el fosforotiotriéster que comprende un grupo tiosulfonato de estructura Vc con un nucleófilo de estructura VIc para proporcionar los fosforotriotriésteres de estructura IIIc;

en la que,

el H-fosfonato de estructura lc tiene la siguiente estructura:**Fórmula**

en la que,

W se selecciona independientemente de O, S, NH o CH2;

R3 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -P(O)(Re)2,, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc;

Y1 es O, NRd, S o Se;

Ra es un grupo bloqueante;

Rc es un grupo bloqueante;

cada instancia de Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re);

cada instancia de Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y2-, alquenilo- Y2-, alquinilo-Y2-, arilo-Y2- o heteroarilo-Y2-, o un catión que es Na+1, Li+1 o K+1;

cada instancia de R4 es independientemente hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -ORb o -SRc, y Rb es un grupo bloqueante;

cada instancia de Ba es independientemente una adenina, citosina, guanina, timina, uracilo o base nitrogenada modificada, bloqueada o no bloqueada;

Y2 es O, S o NRd en la que Rd es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido o carbamato; R5 es hidrógeno, un grupo bloqueante, un resto de unión conectado a un soporte sólido o un resto de unión conectado a un ácido nucleico; y

n es entre 1 y aproximadamente 200; y

el reactivo de bis(tiosulfonato) de estructura IVc tiene la siguiente estructura:**Fórmula**

en la que,

X es alquileno, alquenileno, arileno o heteroarileno;

cada R6 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;

el nucleófilo de estructura VIc tiene la siguiente estructura:

R7-SH, en la que R7 se selecciona de alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, aminoalquilo o (heterociclo)alquilo;

y los fosforotiotriésteres de estructura IIIc tienen la siguiente estructura:**Fórmula**

en la que,

W se selecciona independientemente de O, S, NH o CH2;

R es R7-S-S-X-;

R7 es alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, aminoalquilo o (heterociclo)alquilo;

X es alquileno, alquenileno, arileno o heteroarileno;

R3 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -P(O)(Re)2,, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc;

Y1 es O, NRd, S o Se;

Ra es un grupo bloqueante;

Rc es un grupo bloqueante;

cada instancia de Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re);

cada instancia de Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y2-, alquenilo- Y2-, alquinilo-Y2-, arilo-Y2- o heteroarilo-Y2-, o un catión que es Na+1, Li+1 o K+1;

cada instancia de R4 es independientemente hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -ORb o -SRc, y Rb es un grupo bloqueante;

cada instancia de Ba es independientemente una adenina, citosina, guanina, timina, uracilo o base nitrogenada modificada, bloqueada o no bloqueada;

Y2 es O, S o NRd en la que Rd es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido o carbamato;

R5 es hidrógeno, un grupo bloqueante, un resto de unión conectado a un soporte sólido o un resto de unión conectado a un ácido nucleico;

n es entre 1 y aproximadamente 200; y

en la que los enlaces de fósforo del H-fosfonato de estructura Ic, el fosforotiotriéster que comprende un grupo tiosulfonato de estructura Vc, y los fosforotiotriésteres de estructura IIIc pueden comprender opcionalmente enlaces de fósforo no estereoaleatorios.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/046805.

Solicitante: Wave Life Sciences Ltd.

Inventor/es: VERDINE,GREGORY L, MEENA, IWANOTO,NAOKI, BUTLER,DAVID CHARLES DONNELL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/66 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos del fósforo.
  • A61K31/70 A61K 31/00 […] › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).

PDF original: ES-2626488_T3.pdf

 

PDF original: ES-2626488_T8.pdf

 

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