Método para la síntesis de ácidos nucleicos modificados en el átomo de fósforo.
Un metodo para una sintesis de un acido nucleico que comprende un resto de fosfonato quiral,
comprendiendo el metodo:
hacer reaccionar un nucleosido que comprende un resto de H-fosfonato aquiral, un reactivo quiral y un nucleosido que comprende un resto 5'-OH, para formar un producto intermedio de oligonucleotido; y convertir el producto intermedio de oligonucleotido en el acido nucleico que comprende un resto de fosfonato quiral;
en el que:
el acido nucleico que comprende un resto de fosfonato quiral es un compuesto de formula 1:**Fórmula**
en la que:
R1 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halogeno, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil- Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -P(O)(Re)2, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc;
Y1 es O, NRd, S o Se;
Ra es un resto de bloqueo;
Rc es un grupo de bloqueo;
cada caso de Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re);
cada caso de Re es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2-, o un cation que es Na+1, Li+1 o K+1;
Y2 es O, S o NRd; en donde cada caso de Rd en Y2 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato;
cada caso de R2 es independientemente hidrogeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRc, en donde Rb es un resto de bloqueo;
cada caso de Ba es independientemente una adenina bloqueada o no bloqueada, citosina, guanina, timina, uracilo o nucleobase modificada;
cada caso de X es independientemente alquilo, alcoxi, arilo, alquiltio, acilo, -NRfRf, alqueniloxi, alquiniloxi, alqueniltio, alquiniltio, -S-Z+, -Se-Z+ o -BH3 -Z+;
cada caso de Rf es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo;
Z+ es ion amonio, ion alquilamonio, ion imino heteroaromatico o ion imino heterociclico, cualquiera de los cuales es primario, secundario, terciario o cuaternario, o Z+ es un ion metalico monovalente;
R3 es hidrogeno, un grupo de bloqueo, un resto de enlace conectado a un soporte solido o un resto de enlace conectado a un acido nucleico; y n es un numero entero de 1 a 200; y en donde cada resto estereogenico del compuesto de formula 1 tiene opcionalmente mas del 98 % de pureza diaestereomerica como se ha determinado por espectroscopia de RMN 31P o HPLC de fase inversa;
el nucleosido que comprende un resto de H-fosfonato aquiral es un compuesto de formula 2:**Fórmula**
en la que:
R1 es -NRdRd, -N3, halogeno, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -P(O)(Re)2, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc;
Y1 es O, NRd, S o Se;
R3 es un resto de bloqueo;
Rc es un grupo de bloqueo;
cada caso de Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re);
cada caso de Re es independientemente alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2-;
Y2 es O, S o NRd; en donde cada caso de Rd en Y2 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato;
R2 es hidrogeno, -NRdRd, -N3, halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRc, en donde Rb es un resto de bloqueo; y
Ba es una adenina bloqueada o no bloqueada, citosina, guanina, timina, uracilo o nucleobase modificada; y
Z+ es ion amonio, ion alquilamonio, ion imino heteroaromatico o ion imino heterociclico, cualquiera de los cuales es primario, secundario, terciario o cuaternario, o un ion metalico monovalente;
el reactivo quiral es un compuesto de formula 3:**Fórmula**
en la que:
W1 y W2 son independientemente -NG5-, -O- o -S-;
G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo, o dos de G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente G6, en donde dos G6 se toman conjuntamente para formar un anillo carbociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado, o que contiene un heteroatomo de hasta 20 atomos de anillo que es monociclico o policiclico, condensado o no condensado, y
en donde no mas de cuatro de G1, G2, G3, G4 y G5 son G6;
el nucleosido que comprende un resto 5'-OH es un compuesto de formula 4:**Fórmula**
en la que:
cada caso de R2 es independientemente hidrogeno, -NRdRd, -N3, halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil- Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRc, en donde Rb es un resto de bloqueo; Y1 es O, NRd, S o Se;
Rc es un grupo de bloqueo;
cada caso de Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re);
cada caso de Re es independientemente alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2-;
Y2 es O, S o NRd; en donde cada caso de Rd en Y2 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato;
cada caso de Ba es independientemente una adenina bloqueada o no bloqueada, citosina, guanina, timina, uracilo o nucleobase modificada;
m es un numero entero de 0 a n-1;
n es un numero entero de 1 a 200;
OA esta conectado a un resto de tritilo, un resto de sililo, un resto de acetilo, un resto de acilo, un resto de arilacilo, un resto de enlace conectado a un soporte solido o un resto de enlace conectado a un acido nucleico; J es O y D es H, o J es S, Se o BH3 y D es un ligando quiral o un resto de formula A:**Fórmula**
en la que:
W1 y W2 son independientemente NHG5, OH o SH;
A es hidrogeno, resto de acilo, arilo, alquilo, aralquilo o sililo; y
en la que G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo, o dos de G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente G6, en donde dos G6 se toman conjuntamente para formar un anillo carbociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado, o que contiene un heteroatomo de hasta 20 atomos de anillo que es monociclico o policiclico, condensado o no condensado, y en donde no mas de cuatro de G1, G2, G3, G4 y G5 son G6; y
el producto intermedio de oligonucleotido tiene la estructura de:**Fórmula**
en la que:
W1 y W2 son independientemente NHG5, OH o SH;**Fórmula**
G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo, o dos de G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente G6, en donde dos G6 se 30 toman conjuntamente para formar un anillo carbociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado, o que contiene un heteroatomo de hasta 20 atomos de anillo que es monociclico o policiclico, condensado o no condensado, y en donde no mas de cuatro de G1, G2, G3, G4 y G5 son G6;
R1 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halogeno, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil- Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -P(O)(Re)2, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc;
Y1 es O, NRd, S o Se;
R3 es un resto de bloqueo;
Rc es un grupo de bloqueo;
cada caso de Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re);
cada caso de Re es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2-;
Y2 es O, S o NRd; en donde cada caso de Rd en Y2 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato;
cada caso de R2 es independientemente hidrogeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRc, en donde Rb es un resto de bloqueo;
cada caso de Ba es independientemente una adenina bloqueada o no bloqueada, citosina, guanina, timina, uracilo o nucleobase modificada; y
R3 es hidrogeno, un grupo de bloqueo, un resto de enlace conectado a un soporte solido o un resto de enlace conectado a un acido nucleico.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2009/007923.
Solicitante: Wave Life Sciences Japan, Inc.
Inventor/es: WADA,TAKESHI, SHIMIZU MAMORU.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07H21/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos.
PDF original: ES-2616051_T3.pdf
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