Uso de una suspensión oral que comprende acetato de megestrol para el tratamiento de asma bronquial.

Uso de una suspensión oral de acetato de megestrol para la producción de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial,

en el que la suspensión oral de acetato de megestrol comprende partículas de acetato de megestrol nanoparticuladas que tienen un tamaño de partícula promedio inferior a 2000 nm.

Uso de una suspensión oral que comprende acetato de megestrol para el tratamiento de asma bronquial La presente invención se refiere al tratamiento de pacientes que han sufrido asma bronquial usando la formulación avanzada de suspensión oral de acetato de megestrol, a saber, Megace® ES, según las reivindicaciones adjuntas.

Antecedentes de la invención Uno de los problemas sanitarios principales en la sociedad moderna son las enfermedades pulmonares, más concretamente el asma bronquial, la fibrosis quística y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Se ha indicado que especialmente la EPOC será una de las causas principales de mortalidad e invalidez en todo el mundo [Sin DD., Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2004 Nov-Dic; 8 (6) :247-58].

Los fenotipos clínicos y factores de riesgo subyacentes de todas las enfermedades pulmonares mencionadas anteriormente varían de una a otra. Por ejemplo, el asma bronquial está provocada a menudo por una inflamación alérgica aguda de la mucosa bronquial, la fibrosis quística (FQ) es un trastorno recesivo autosómico provocado por la mutación del gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) y uno de los factores de riesgo más importantes para la EPOC parece ser el tabaquismo. Además, el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (ICC) , hipertensión u otras enfermedades usando inhibidores de la acetilcolinesteresa (ACE) puede tener como consecuencia, como efecto secundario del fármaco, una tos crónica.

A pesar de las diferencias en la patofisiología, la EPOC, el asma bronquial y la fibrosis quística son todos trastornos inflamatorios definidos por la presencia de obstrucción pulmonar, tos y esputos. Mientras que en el asma bronquila la limitación del flujo de aire es normalmente periódica y reversible, la EPOC y la fibrosis quística muestran una obstrucción pulmonar más progresiva y solo parcialmente reversible [Doherty DE.; Am J Med 2004 Dic 20; 117].

El acetato de megestrol (AM) es un derivado producido de forma sintética de la hormona esteroidea de origen natural progesterona. El acetato de megestrol es una sustancia cristalina blanca que tiene la denominación química 17--acetoxi-6-metilpregna-4, 6-dieno-3, 20-diona (C24H32O4) y un peso molecular de 384, 5. El acetato de megestrol tiene la fórmula siguiente:

** (Ver fórmula) **

Se sabe que el acetato de megestrol se excreta principalmente a través de los riñones; no obstante, la biodisponibilidad no se ha dilucidado por completo. El acetato de megestrol es el agente principal del producto farmacéutico Megace® de Bristol-Myers Squibb Company, que se ha formulado como una solución activa de uso oral o como un comprimido.

En la medicina clínica, el acetato de megestrol se usa como un estimulante del apetito que actúa por medio de un mecanismo desconocido. Inicialmente, el acetato de megestrol se usó para la inhibición de tumores de mama malignos dependientes de hormona posmenopáusica [Gregor y EJ, Cohen SC. Megestrol acetate therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 1985; 3:155-160. Benghiat A, Cassidy SA. Megestrol acetate in the treatment of advanced post-menopausal breast cancer. Eur J Surg Oncol 1986 12: 43-45, Goss PE. Pre-clinical and clinical review of vorozole, a new third generation aromatoase inhibitor. Report. Breast Cancer Res Tr 1998; 49: S59-S65] y de la próstata [Keller J, White JM. A phase III randomised comparative trial of megestrol acetate v. diethylstilbestrol in stage D2 prostatic cancer. Preliminar y results. Proc Am Soc Clin Oncol 1986, 5:421. Bonomi P, Pessis D, Bunting

N. y col. Megestrol acetate used as primar y hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin Oncol 1985; 12 (Supl 1) : 36-39]. Al usarlo se descubrieron, como efectos secundarios, un aumento de peso y una estimulación del apetito. Inicialmente se usó una dosis de 30 mg/d [Stoll BA. Progestin therapy of breast cancer: comparison of agents. Br Med J 1967; 3: 338-341].

Hasta la fecha, el acetato de megestrol se ha usado exitosamente durante varios años para tratar caquexia de pacientes que tienen carcinoma de mama u otros tumores malignos. En Alemania, este fármaco está solo registrado para el tratamiento de carcinoma de mama avanzado. Para un tratamiento específico de pacientes con carcinoma de

mama en fase IV, para la mejora de su calidad de vida, se compararon las dosificaciones de 160 mg/d, 800 mg/d y 1600 mg/d en el estudio CALGB y se halló que 160 mg/d era la dosificación óptima [Komblinth AB, Hollis DR, Zuckerman E. y col. Effect of megestrol acetate on quality of life in a doseresponse trial in woman with advanced breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 2081-2089].

Recientemente se ha introducido una formulación avanzada de suspensión de acetato de megestrol de uso oral, a saber, Megace® ES. Ambas suspensiones de uso oral contienen el mismo agente activo; no obstante, Megace® ES tiene una formulación diferente con la que se mejora significativamente la resorción. Par Pharmaceutical Companies, Inc. fabrica esta formulación avanzada, divulgada en la solicitud PCT WO 03/086354 A1. La mejora se produce mediante una composición nanoparticulada que comprende acetato de megestrol y preferentemente al menos un estabilizante de superficie asociado a la superficie del fármaco. Estas partículas de megestrol nanoparticuladas tienen un tamaño de partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 2000 nm. Esta formulación avanzada usa el sistema de administración de tecnología NanoCr y stal para mejorar la tasa de disolución y la biodisponibilidad de la suspensión de uso oral de acetato de megestrol original. La tecnología NanoCr y stal® es una marca comercial de Elan Pharma International Ltd. Megace® es una marca comercial registrada de Bristol-Myers Squibb Company con licencia de Par Pharmaceutical, Inc. La Administración de fármacos y alimentos de Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration (FDA) ) ha aprobado Megace® ES para el tratamiento de anorexia, caquexia o una pérdida de peso significativa inexplicable en pacientes con un diagnóstico de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Datos recientes han demostrado que la biodisponibilidad de la formulación original se reduce sustancialmente cuando se toma con el estómago vacío. Con Megace® ES, esta reducción de la biodisponibilidad se minimiza en estado de ayunas, lo que tiene como consecuencia un aumento de la biodisponibilidad en pacientes que no se han alimentado. El Megace® ES de 625 mg/5 ml y la suspensión de uso oral de acetato de megestrol de 800 mg/20 ml son bioequivalentes en un estado alimentado.

Para el acetato de megestrol se asumen efectos antiandrogénicos, antiestrogénicos y similares a glucocorticoide pequeño [Alexieva-Figusch J, Van Glise HA. Progestin therapy in advanced breast cancer: Megestrol acetate-An evaluation of 160 treated cases. Cancer 1980; 46: 2369-2372].

El objetivo de tratamientos farmacológicos en enfermedades pulmonares obstructivas depende de la patogénesis y la patofisiología subyacentes y, por lo tanto, varía en los trastornos pulmonares asma bronquial, fibrosis quística y EPOC.

Las terapias actuales de asma bronquial incluyen, en función de la importancia del trastorno, broncodilatadores inhalados o aplicados por vía oral. En algunos casos, se indican antileucotrienos, metilxantinas de liberación mantenida y estabilizantes de mastocitos.

En el caso de fibrosis quística se indica el uso de mucolíticos, broncodilatadores y antibióticos para suprimir la retención y la infección de la placa mucosa en la superficie de las vías respiratorias.

En EPOC, de forma similar al tratamiento de asma bronquial, se usan broncodilatadores para el alivio sintomático. No obstante, a diferencia de en el asma bronquial, la broncoconstricción en EPOC está mediada por acetilcolina, por lo que se recomiendan anticolinérgicos. En el caso de contraindicación se usan agonistas beta 2. Además, pueden indicarse mucolíticos, antibióticos, metilxantinas de liberación mantenida y corticosteroides. Algunas veces se recomiendan vacunaciones e inmunizaciones contra la gripe y neumococos [Sin DD., Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2004 Nov-Dic; 8 (6) : 247-58].

Además del tratamiento farmacológico, se indica en todos los casos la cesación tabáquica. Para pacientes que son hipoxémicos puede ser útil el tratamiento con oxígeno en reposo.

Se están buscando continuamente tratamientos mejorados de enfermedades obstructivas pulmonares (agudas o crónicas) . Así, un objeto de la presente invención es proporcionar un tratamiento mejorado del asma bronquial para reducir la gravedad de la enfermedad y la invalidez y la mortalidad provocadas por la misma.

Aviado DM y col. (1969, "Oral... [Seguir leyendo]

1. Uso de una suspensión oral de acetato de megestrol para la producción de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial, en el que la suspensión oral de acetato de megestrol comprende partículas de acetato de megestrol nanoparticuladas que tienen un tamaño de partícula promedio inferior a 2000 nm.

2. El uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el acetato de megestrol es para ser aplicado en una dosificación de entre 30 mg/d y 2000 mg/d.

3. El uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el acetato de megestrol es para ser aplicado en una dosificación de entre 100 mg/d y 1.600 mg/d.

4. El uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el acetato de megestrol es para ser aplicado en una 10 dosificación de entre 300 mg/d y 800 mg/d.

5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el acetato de megestrol es para ser aplicado en una dosificación de entre 4 y 15 mg/kg/d.

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la suspensión oral de acetato de megestrol es para ser aplicada en combinación con fármacos usados en enfermedades pulmonares seleccionados

de agonistas beta 2, anticolinérgicos, glucocorticoides, antibióticos, mucolíticos, agentes antileucotrienos, estabilizantes de mastocitos y metilxantinas.