USO DE UN COMPUESTO INDÓLICO CON SUSTITUYENTES NUCLEOFÍLICOS EN EL C3 Y SUS VARIANTES DIMÉRICAS EN LA PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DE NEOPLASIAS LINFOIDES B.

Uso de un compuesto indólico con sustituyentes nucleofílicos en el C3 y sus variantes diméricas en la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de neoplasias linfoides B.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto indólico con sustituyentes nucleofílicos en el C3 y sus variantes diméricas, que presentan actividad contra neoplasias linfoides B seleccionadas de entre leucemia linfática crónica/linfoma de células B pequeñas, y linfomas B y de Hodgkin dependientes de infección por el herpesvirus de Epstein-Barr y que se utilizan en la preparación de una composición farmacéutica, que presenta utilidad para el tratamiento de dichas patologías.

USO DE UN COMPUESTO INDÓLICO CON SUSTITUYENTES NUCLEOFÍLICOS EN EL C3 Y SUS VARIANTES DIMÉRICAS EN LA PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DE NEOPLASIAS LINFOIDES B

SECTOR Y OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se sitúa en el sector de la industria farmacéutica, pues específicamente se refiere al uso de un compuesto indólico con sustituyentes nucleofílicos en el C3 y sus variantes diméricas en la preparación de una composición farmacéutica que los comprende y que es útil para el tratamiento de neoplasias linfoides B.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El uso de derivados indólicos con sustituyentes nucleofílicos en el C3 para su uso terapéutico se ha restringido hasta el momento al 1/-/-indol-3-metanol y su dímero el 3,3- diindolilmetano (DIM).

El 1/-/-indol-3-metanol, más conocido en el área de la biomedicina como indol-3-carbinol (I3C), es un compuesto derivado de la glucobrassicina o indol-3-glucosinolato. Son compuestos naturales que están presentes en vegetales cruciferos, particularmente en plantas del género Brassica como la coliflor y el brócoli. El I3C es una molécula inestable en medio ácido, por lo que, una vez ingerido y en contacto con el ácido gástrico del estómago, se transforma mediante una reacción de deshidratación y condensación catalizada por el medio ácido en varios tipos de oligómeros indólicos, siendo el más frecuente el 3,3- diindolilmetano (DIM), pero también el indolo[3,2b]-carbazol y otros compuestos triméricos lineales o cíclicos o tetraméricos cíclicos (Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell Cycle. 2005;4:1201-1215; Weng JR, Tsai CH, Kulp SK, Chen CS. lndole-3-carbinol as a chemopreventive and anticancer agent. Cáncer Lett. 2008;262:153-163.

Numerosos estudios describen la posible utilidad del I3C y derivados, en particular el DIM, como agentes quimiopreventivos (Weng JR, Tsai CH, Kulp SK, Chen CS. lndole-3-carbinol

as a chemopreventive and anti-cancer agent. Cáncer Lett. 2008;262:153-163), en lesiones

precancerosas en cérvix (Bell MC, Crowley-Nowick P, Bradlow HL, et al. Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN. Gynecol Oncol. 2000;78:123-129) y en el tratamiento sintomático de algunas enfermedades autoinmunes (McAlindon TE, Gulin J, Chen T, Klug T, Lahita R, Nuite M. lndole-3-carbinol in women with SLE: effect on estrogen metabolism and disease activity. Lupus. 2001;10:779-783). También se ha visto actividad en cáncer de mama y en neoplasia intraepitelial vulvar, aunque los mecanismos de acción que operan en su actividad antitumoral son aún controvertidos, lo que puede deberse tanto a su inestabilidad metabólica como a su complicado comportamiento farmacológico (Bradlow HL. Review. lndole-3-carbinol as a chemoprotective agent in breast and prostate cáncer. In Vivo. 2008;22:441-445).

Estudios farmacocinéticos en humanos han demostrado la baja toxicidad del I3C y del DIM administrados oralmente (Reed GA, Peterson KS, Smith HJ, et al. A phase I study of indole- 3-carbinol in women: tolerability and effects. Cáncer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:1953-1960; Reed GA, Arneson DW, Putnam WC, et al. Single-dose and multiple- dose administration of indole-3-carbinol to women: pharmacokinetics based on 3,3'- diindolylmethane. Cáncer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:2477-2481. A los individuos en estos ensayos se les administró hasta 800 mg de I3C al día (470 mg/m2) durante 4 semanas. Algunos pacientes sufrieron molestias abdominales, náuseas, vómitos y dolor de cabeza, efectos que no correlacionaron con la dosis de I3C, dado que también los padecieron individuos a los que se les había administrado un placebo, concluyendo que no eran debidos al tratamiento. Estos compuestos, a dosis no tóxicas (hasta 400 mg en el caso del DIM y 1200 mg en el caso de I3C), alcanzan concentraciones en sangre del rango de micromolar (analizado como la concentración de DIM en suero a las 3 h de la ingestión) (Reed GA, Arneson DW, Putnam WC, et al. Single-dose and multiple-dose administration of indole-3-carbinol to women: pharmacokinetics based on 3,3'-diindolylmethane. Cáncer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:2477-2481). Por último, en varios ensayos clínicos en fase I en humanos se ha comprobado su eficacia en la regresión de lesiones precancerosas inducidas por papilomavirus en cérvix (Bell MC, Crowley-Nowick P, Bradlow HL, et al. Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN. Gynecol Oncol. 2000;78:123-129), y en laringe (Auborn K, Abramson A, Bradlow HL, Sepkovic D, Mullooly V. Estrogen metabolism and laryngeal papillomatosis: a pilot study on dietary prevention. Anticancer Res. 1998;18:4569-4573), y en el tratamiento sintomático de algunas enfermedades autoinmunes (McAlindon TE, Gulin J, Chen T, Klug T, Lahita R, Nuite M.

lndole-3-carbinol in women with SLE: effect on estrogen metabolism and disease activity. Lupus. 2001;10:779-783).

Diversos estudios han identificado distintos efectos fisiológicos alterados por el I3C y derivados, habiéndose descrito que inhibe procesos inflamatorios, proliterativos y la invasión tumoral, y que tiene un efecto inmunomodulador e inductor de apoptosis, entre otros. A nivel molecular, existen evidencias que muestran que el I3C y sus derivados alteran distintas vías de señalización, aunque no se ha encontrado ninguna evidencia concluyente que implique a una vía concreta con el efecto antitumoral observado. Una de las primeras actividades descritas para el I3C y sus análogos fue como moduladores del receptor de estrógenos y del receptor de andrógenos (revisado en Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell Cycle. 2005;4:1201-1215). Estas actividades sobre los receptores hormonales han hecho cuestionar recientemente el uso continuado del I3C como suplemento quimioprotector (Bradlow HL. Review. lndole-3- carbinol as a chemoprotective agent in breast and prostate cáncer. In Vivo. 2008;22:441- 445). Así mismo, se ha descrito que el I3C inhibe distintos factores de transcripción, como NFkB, Nrf2, ATF3, ATF4, p-catenina y STAT3. También induce modulación del ciclo celular alterando la expresión de distintas kinasas de ciclinas (CDK2, CDK6 y p16 CDK) y de la ciclina D1. Se ha descrito también que altera la expresión de distintas proteínas implicadas en apoptosis. Así, el I3C y derivados reducen la expresión de BCL2, BCLXl, cIAP, XIAP y FLIP, y aumenta la de los receptores de muerte DR4 y DR5. El I3C y derivados también tienen un efecto en la actividad de distintas kinasas, como AKT, JNK y PTEN. Existen numerosas evidencias que indican que el I3C induce la activación del sistema de detoxificación p450 e induce la síntesis de proteínas antioxidantes. Por último, también existen evidencias que indican que el I3C previene la formación de aductos de DNA inducidos por carcinógenos (revisado en Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell Cycle. 2005;4:1201-1215; Kim YS, Milner JA. Targets for indole-3-carbinol in cáncer prevention. J Nutr Biochem. 2005;16:65-73; Rogan EG. The natural chemopreventive compound indole-3-carbinol: State of the Science. In Vivo. 2006;20:221-228).

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION

Breve descripción de la invención

El problema técnico a resolver es el tratamiento de neoplasias linfoides B mediante el uso de un compuesto indólico con sustituyentes nucleofílicos en el C3 y sus variantes diméricas.

Constituye el objeto de la invención el uso de un compuesto de fórmula general (I) o (II) sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de una composición farmacéutica que es útil para el tratamiento de neoplasias linfoides B que se seleccionan de entre leucemia linfática crónica/linfoma de células B pequeñas, y linfomas B y de Hodgkin dependientes de infección por el herpesvirus de Epstein-Barr,

donde:

Ri representa un átomo diferente a hidrógeno, de naturaleza electronegativa, libre, como -NH2, -OH, -SH, -PH2, -Cl, -Br, -F, -I, o unido a cadenas alquílicas (-OR, -NR2, -SR, PR2, donde R son preferentemente grupos alquilo); o bien estos mismos grupos mencionados unidos al esqueleto de indol por un átomo de carbono, preferentemente - CH2OH, -CH2NH2, -CH2SH, -CH2PH2, -CH2CI,-CH2Br, -CH2F, -CH2I; y

R2 representa hidrógeno, o cadenas alquílicas o átomos halógenos como cloro, bromo, flúor o yodo, o átomos electronegativos unido a cadenas alquílicas (-OR, -NR2, -

SR, PR2, donde R son preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados); y

donde:

1.- Uso de un compuesto de fórmula general (I)

sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de una composición farmacéutica que es útil para el tratamiento de neoplasias linfoides B que se seleccionan de entre leucemia linfática crónica/linfoma de células B pequeñas, y linfomas B y de Hodgkin dependientes de infección por el herpesvirus de Epstein-Barr, donde:

Ri representa un átomo diferente a hidrógeno, de naturaleza electronegativa, libre, como -NH2, -OH, -SH, -PH2, -Cl, -Br, -F, -I, o unido a cadenas alquílicas (-OR, -NR2, -SR, PR2, donde R son preferentemente grupos alquilo); o bien estos mismos grupos mencionados unidos al esqueleto de indol por un átomo de carbono, preferentemente - CH2OH, -CH2NH2, -CH2SH, -CH2PH2, -CH2CI,-CH2Br, -CH2F, -CH2I; y

R2 representa hidrógeno, o cadenas alquílicas o átomos halógenos como cloro, bromo, flúor o yodo, o átomos electronegativos unido a cadenas alquílicas (-OR, -NR2, -

SR, PR2, donde R son preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados).

2.- Uso según la reivindicación 1, de un compuesto de estructura dimérica de fórmula general (II),

donde:

R2 y R3 son sustituyentes iguales o distintos y representan hidrógeno, o cadenas alquílicas o átomos halógenos como cloro, bromo, flúor o yodo, o átomos electronegativos unido a cadenas alquílicas (-OR, -NR2, -SR, PR2, donde R son preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados).

3.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que los compuestos de fórmula general (I) o (II) tienen origen sintético o natural.

4.- Uso según la reivindicación 3, caracterizado por que los compuestos de fórmula general (I) o (II) proceden de la glucobrassicina de vegetales cruciferos.

5.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la neoplasia linfoide B es una leucemia linfática crónica/linfoma de células B pequeñas de cualquiera de sus variantes y estados.

6.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el linfoma B está asociada a infecciones del herpesvirus de Epstein-Barr, y se selecciona de entre linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes del anciano y linfoma plasmablástico del anciano.

7.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la neoplasia linfoide B es un linfoma de Hodgkin asociado a la infección por el herpesvirus de Epstein-Barr.

8.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, donde dicho compuesto se selecciona de entre:

- indol-3-carbinol -1/-/-indol-3-ol,

-1/-/-indol-3-amina, y -(6-metil-1/-/-indol-3-il)-metanol.

9.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3 a 7, donde dicho compuesto es el 3,3-diindolilmetano.

10.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que en la preparación de la composición farmacéutica se utiliza adicionalmente, al menos, un excipiente, un adyuvante y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

11.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que en la preparación de la composición farmacéutica se utiliza adicionalmente, al menos, otro principio activo.

12.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por su

utilización como adyuvante o neoadyuvante, administrado conjuntamente con radiación y/o combinado con al menos otro principio activo.

13.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, caracterizado por que el 10 principio activo utilizado en combinación es la fludarabina.