USO DE PRODUCTOS BIOACTIVOS MULTIFUNCIONALES DERIVADOS DE LA HIDRÓLISIS ENZIMÁTICA DE PROTEÍNAS DE CLARA DE HUEVO PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME METABÓLICO.

El síndrome metabólico es un desorden multifactorial en el que confluyen varias alteraciones que habitualmente requieren de tratamiento farmacológico diferenciado para cada uno de ellas.

La presente invención se refiere al uso de un producto bioactivo multifuncional derivado de la hidrólisis enzimática de proteínas de clara de huevo, en la preparación de una composición farmacéutica y/o una composición alimentaria funcional, que presentan utilidad para el tratamiento global de las alteraciones del síndrome metábolico.

Uso de productos bioactivos multifuncionales derivados de la hidrólisis enzimática de proteínas de clara de huevo para el tratamiento del síndrome metabólico.

SECTOR DE LA INVENCION

La invención se sitúa en los campos de la industria farmacéutica y alimentaria, ya que específicamente se refiere al nuevo uso de productos bioactivos multifuncionales derivados de la hidrólisis enzimática de proteínas de clara de huevo, en la elaboración de composiciones farmacéuticas y/o alimentarias funcionales que los comprenden y que son útiles en el tratamiento y/o prevención del síndrome metabólico.

ESTADO DE LA TECNICA

Durante las últimas décadas el cambio en los hábitos de alimentación y el aumento del sedentarismo han ocasionado un rápido incremento del sobrepeso y la obesidad a edades cada vez más tempranas, lo que ha derivado en un alarmante incremento de la prevalencia del denominado síndrome metabólico (SM) (Groop L, Orho-Melander M. The dysmetabolic syndrome. Journal of Internal Medicine 2001, 250: 105-120). Los pacientes que padecen SM presentan, además de obesidad, distintas alteraciones frecuentes en nuestro entorno, tales como dislipidemia, hiperglucemia e hipertensión arterial (HTA).

La fisiopatología del SM es extremadamente compleja y sólo se ha dilucidado una parte de ella. Los individuos obesos y, especialmente, aquellos que acumulan grasa a nivel visceral (central) tienen mayor riesgo de padecer SM (Despres JP. Health consequences of visceral obesity. Annals of Medicine 2001, 3: 534-541). El número y tamaño de las células que componen principalmente el tejido adiposo, los adipocitos, aumenta a medida que el individuo gana peso. Los adipocitos de los individuos con SM tienen además una actividad lipolítica muy elevada y el exceso de ácidos grasos libres circulantes contribuye de forma adversa al SM y a sus complicaciones. El efecto lipotóxico a largo plazo de los ácidos grasos sobre las células p- pancreáticas colabora en la aparición de insulinorresistencia (IR) y en el desarrollo de DM2. La IR provoca, además, una menor retención de los ácidos grasos libres en los adipocitos, lo que ocasiona un incremento del flujo de ácidos grasos libres de vuelta al hígado. Todos estos procesos contribuyen al desarrollo de complicaciones cardiovasculares (McBride P.

Triglycerides and risk for coronary artery disease. Current Atherosclerosis Reports 2008, 10: 386-390) y de dislipemia, caracterizada por un aumento de las concentraciones de colesterol total asociado a las lipoproteínas de muy baja (VLDL) y de baja densidad (LDL), valores elevados de la apoproteína B-100, hipertrigliceridemia moderada y disminución del colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (Ebbert JO, Jensen M. Fat depots, free fatty acids, and dyslipidemia. Nutrients 2013, 5: 498-508).

Los adipocitos segregan, además, moléculas biológicamente activas que reciben el nombre de adipocitoquinas. Estas moléculas actúan sobre múltiples sistemas, regulando diversos procesos metabólicos, y provocando en los pacientes con SM un estado de inflamación crónica leve. Entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) ha cobrado especial interés, ya que es capaz de inhibir la actividad y la expresión de la lipoproteinlipasa (LPL), lo que promueve la hipertrigliceridemia que caracteriza al SM. El TNF-a está implicado, además, en el desarrollo de IR y es capaz de reducir la expresión y secreción de la adiponectina, molécula que aumenta la sensibilidad a la insulina (Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Takahashi M, Maeda K, Miyagawa J, Hotta K, Shimomura I, Nakamura T, Miyaoka K, Kuriyama H, Nishlda M, Yamashita S, Okubo K, Matsubara K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Funahashl T, Matsuzawa Y. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochemical and Biophysical Research Communications 1999, 257: 79-83).

Se ha demostrado también que hay una fuerte asociación entre la IR y un excesivo acúmulo de lípidos fuera del tejido adiposo, particularmente en el hígado (Noto A, Zahradka P, Yurkova N, Xie X, Nitschmann E, Ogborn M, Taylor CG. Conjugated linoleic acid reduces hepatic steatosis, improves liver function, and favorably modifies lipid metabolism in obese insulin-resistant rats. Lipids 2006, 41: 179-188). Esto conduce al desarrollo de esteatosis hepática, enfermedad caracterizada por el acúmulo de depósitos de lípidos en el citoplasma de los hepatocitos y de las células de Kupffer, que es una de las mayores causas de morbi- mortalidad relacionada con patologías hepáticas (Barba EJR. Esteatosis hepática, esteatohepatitis y marcadores de lesión hepática. Revista Mexicana Patología Clínica 2008, 55: 216-232). El SM se asocia, asimismo, con un aumento del estrés oxidativo en el organismo a diferentes niveles. Hay que tener en cuenta que la IR y posterior hiperglucemia aumenta la producción de radicales libres, y esto se relaciona positivamente con la aparición de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los primeros enfoques en el tratamiento del SM debe pasar por una modificación drástica del estilo de vida, orientada principalmente a provocar una reducción del sedentarismo y del peso corporal, mediante un aumento de la actividad física y una disminución en la ingesta calórica, algo difícil de conseguir en la sociedad actual. Esto hace que el tratamiento del SM vaya inevitablemente acompañado de un tratamiento farmacológico. Sin embargo, en la actualidad no existen tratamientos de alta efectividad, por lo que se intenta tratar por separado cada una de las alteraciones que caracterizan el SM, lo que dificulta los tratamientos y hace inevitable tener que instaurar una polimedicación, que exige la coordinación de varios especialistas (internistas, cardiólogos, endocrinos...etc.) y no siempre consigue el objetivo global. Por ello, existe un gran interés en hallar un tratamiento que permita combatir de forma global todas y cada una de sus complicaciones: que incluya principios activos para reducir la obesidad, las cifras de presión arterial, la glucemia y los lípidos plasmáticos y que, idealmente, evite también procesos de agregación plaquetaria. Una posible herramienta relacionada con la intervención en las pautas alimentarias puede basarse en la administración de alimentos funcionales que posean múltiples actividades biológicas, de modo que permitan mejorar las alteraciones funcionales y metabólicas características del SM.

En este sentido, las proteínas se han convertido en una de las fuentes principales para la obtención de alimentos funcionales, puesto que son la materia prima para la obtención de péptidos bioactivos. Estos péptidos funcionales o bioactivos se definen como secuencias específicas de aminoácidos inactivos en el interior de la proteína precursora, que ejercen determinadas actividades biológicas tras su liberación mediante hidrólisis química o enzimática (Korhonen H. Milk-derived bioactive peptides: From Science to

applications. Journal of Functional Foods 2009, 1: 177-187).

Dentro de la literatura patente se encuentran documentos que se refieren al uso de hidrolizados de proteínas para tratamiento individual de alguna de las alteraciones que caracterizan el SM, así por ejemplo, el documento FR2981544A1 se refiere a la utilización de un hidrolizado de proteínas de suero de leche para la prevención del riesgo cardiometabólico, especialmente indicado para reducir la grasa subcutánea y visceral; el documento EP2173199A1 se refiere a la utilización de hidrolizados de colágeno para disminuir la ingesta calórica, que serían por lo tanto útiles para la prevención y tratamiento del sobrepeso y la obesidad; el documento JP2001061445 se refiere a un hidrolizado proteico que contiene proteínas de clara de huevo que han sido tratadas con proteasas alcalinas y koji para mejorar el metabolismo lipídico, inmune y la unión a minerales; el

documento WO2009128713 se refiere a hidrolizados enzimáticos de ovomucina, ovotransferrina o lisozima con actividad inhibidora de la DPP IV in vitro para el tratamiento y/o prevención de la DM2; y el documento JP2008253217 se refiere a la preparación de alimentos y bebidas a base de péptidos derivados de proteínas de huevo para mejorar la circulación sanguínea.

Específicamente, y dentro de la literatura científica, la estructura y funcionalidad de las proteínas de la clara del huevo, consideradas de alto valor biológico, ha sido ampliamente estudiada, y es probablemente la originalidad de este alimento y la diversidad de proteínas que contiene, con muy diferentes propiedades fisicoquímicas (masas moleculares y puntos isoleléctricos), lo que las hace especialmente atractivas para la búsqueda de nuevas moléculas biológicamente activas. Por ejemplo, se han descrito... [Seguir leyendo]

1.- Uso de un producto bioactivo multifuncional identificado a partir de la hidrólisis enzimática de proteínas de la clara de huevo, obtenido por un procedimiento de síntesis química o enzimática o mediante métodos recombinantes y que se caracteriza por:

i) actividad IECA in vitro y/o actividad antihipertensiva in vivo y/o actividad antioxidante,

ii) un peso molecular comprendido entre 365,2 y 1152,58, y

iii) ser péptido identificado con las secuencias de aminoácidos del grupo siguiente: SEQ ID NO 1, SEQ ID NO 2, SEQ ID NO 3, SEQ ID NO 4, SEQ ID NO 5, SEQ ID NO 6, SEQ ID NO 7 YSEQ ID NO 8;

en la elaboración de una composición farmacéutica y/o una composición alimentaria funcional eficaz para el tratamiento y/o prevención de las alteraciones que caracterizan el síndrome metabólico.

2.- Uso de un producto bioactivo multifuncional que se obtiene por un procedimiento de hidrólisis de un material de partida que contenga una o más proteínas o péptidos, de origen animal, vegetal o procedentes de microorganismos, cuya secuencia de aminoácidos comprende la secuencia de aminoácidos de alguno de los péptidos bioactivos según la reivindicación 1 y que comprende los siguientes pasos:

i) disolver o dispersar el material de partida, a una concentración apropiada, en agua o en una disolución tampón, a un pH adecuado para la actuación de la enzima proteolítica,

ii) emplear cualquier enzima proteolítica capaz de romper la proteína presente en el material de partida y proporcionar los péptidos de interés o microorganismos proteolíticos que llevaran a cabo una fermentación del sustrato, todo ello con un tiempo de reacción comprendido entre 10 min y 24 horas, y

iii) opcionalmente emplear altas presiones hidrostáticas comprendidas entre 100 y 1000 MPa, para acelerar la hidrólisis del sustrato sin inhibir la enzima proteolítica y/o modificar el perfil de los péptidos obtenidos;

en la elaboración de una composición farmacéutica y/o una composición alimentaria funcional eficaz para el tratamiento y/o prevención de las alteraciones que caracterizan el síndrome metabólico.

3.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que el producto bioactivo multifuncional es el hidrolizado enzimático de proteína de clara de huevo y/o una fracción de bajo peso molecular del mismo y/o al menos uno de los péptidos que comprende y/o sus derivados o sales farmacéuticamente aceptables y/o sus mezclas.

4.- Uso según la reivindicación 3, caracterizado por que el producto bioactivo multifuncional se obtiene de las proteínas de clara del huevo que provienen de ovoalbúmina pura, clara de huevo, huevo entero, ovoproductos destinados a hostelería y restauración, complementos dietéticos para deportistas, ovoproductos para alimentación animal, cualquiera de sus fracciones, o una purificación de las mismas.

5.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el producto bioactivo multifuncional se obtiene de la hidrólisis enzimática con pepsina de las proteínas de clara de huevo.

6.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que es efectivo en el tratamiento y/o prevención de una cualquiera de las alteraciones que caracterizan el síndrome metabólico y que se elige de entre, obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina, estrés oxidativo y estado pro-inflamatorio.

7.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que es efectivo de forma simultánea en el tratamiento y/o prevención de las siguientes alteraciones que caracterizan el síndrome metabólico, obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina, estrés oxidativo y estado pro-inflamatorio.

8.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que es efectivo en el tratamiento y/o prevención de uno cualquiera de los parámetros que se utilizan para el diagnóstico de las alteraciones más frecuentes que caracterizan el síndrome metabólico y que se elige de entre, elevados niveles plasmáticos de ácidos grasos libres, aumento del tejido adiposo epididimal, presencia de esteatosis hepática, elevados niveles plasmáticos del factor de necrosis tumoral alfa, alto nivel de estrés oxidativo, elevados niveles de insulina en el plasma, aumento del índice de resistencia a la insulina (HOMA-ir), aumento del índice de funcionalidad de las células |3-pancreáticas (HOMA- P) y disminución del índice de sensibilidad a la insulina (QUICKI).

9.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque es efectivo de forma simultánea en el tratamiento y/o prevención de los siguientes parámetros que se utilizan para el diagnóstico de las alteraciones más frecuentes que caracterizan el síndrome metabólico, elevados niveles plasmáticos de ácidos grasos libres, aumento del tejido 5 adiposo epididimal, presencia de esteatosis hepática, elevados niveles plasmáticos del factor de necrosis tumoral alfa, alto nivel de estrés oxidativo, elevados niveles de insulina en el plasma, aumento del índice de resistencia a la insulina (HOMA-ir), aumento del índice de funcionalidad de las células p-pancreáticas (HOMA-P) y disminución del índice de sensibilidad a la insulina (QUICKI).