Uso de plasmina para el tratamiento de fallo de filtración después de trabeculectomía.

Plasmina para su uso en el tratamiento de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo,

o para la prevención, reducción o retardo de la aparición de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo.

Uso de plasmina para el tratamiento de fallo de filtración después de trabeculectomía Campo de la invención

La presente invención se refiere a la mejora de la cirugía de trabeculectomía. La mejora reside más específicamente en una vida útil prolongada del canal de drenaje esclerocorneal creado mediante cirugía de trabeculectomía. La mejora se obtiene mediante administración posquirúrgica de una plasmina en forma de gotas oculares solamente, mediante inyección en la cámara anterior solamente, o mediante cualquier combinación de estas.

Antecedentes de la invención

El glaucoma es una enfermedad neurodegenerativa multifactorial y la segunda causa más importante de ceguera irreversible (Quigley, 1996, Br J Ophthalmol 8, 389-393). Esta enfermedad se caracteriza por apoptosis de las células ganglionares de la retina, que da como resultado la pérdida del campo visual. El tratamiento actual de esta enfermedad se dirige hacia la reducción de la presión intraocular (IOP), que es el factor de riesgo principal para el glaucoma (Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group, 1998, Am J Opthatmol 126, 487-497).

De todos los tratamientos usados en la actualidad para disminuir la IOP, la cirugía de filtración (trabeculectomía) ha mostrado ser la más eficaz (Burr et al., 25, Cochrane Database Syst Rev 18(2):CD4399; Hitchings, 1998, Arch Ophthalmol 116, 241-242). Una trabeculectomía crea una fuga "controlada" de fluido (humor acuoso) del ojo, que filtra bajo la conjuntiva. Durante la operación, se retira una parte de la red trabecular en el ángulo de drenaje del ojo, creando una abertura. La abertura se cubre parcialmente con una solapa de tejido de la esclerótica y la conjuntiva. Aparece una pequeña "ampolla" (burbuja) conjuntiva en la unión de la córnea y la esclerótica (limbo) cuando se hace esta válvula producida quirúrgicamente.

Sin embargo, en un 3 % de los casos, el canal construido se cierra debido a la formación de tejido cicatricial excesivo, que da como resultado el fracaso de la cirugía (Addicks et al., 1983, Arch Ophthalmol 11, 795-798). Los 4 procesos importantes que contribuyen a la cicatrización conjuntiva posoperatoria son: formación de coágulos, inflamación, angiogénesis y fibrosis (Lee et al., 1995, J Ocul Pharmacol Ther 11, 227-232; Lama y Fechtner, 23, Surv Ophthalmol 48, 314-346). De hecho, el aumento de la infiltración conjuntiva de células inflamatorias y fibroblastos de Tenon (Hitchings y Grierson, 1983, Trans Ophthalmol Soc UK 13, 84-88; Skuta y Parrish, 1987, Surv Ophthalmol 32, 149-17), y los mayores niveles de vascularización de ampolla (Jampel et al., 1988, Arch Ophthalmol 16, 89-94) se asocian con el fracaso de la cirugía. Estos procesos están mediados mediante diversas citoquinas (por ejemplo IL-1 e INF-a2b) y factores de crecimiento (por ejemplo PDGF, FGF, TGF-1 y VEGF (Lama y Fechtner, 23; Gillies y Su, 1991, Aust NZ J Ophthalmol 19, 299-34)). Los antimitóticos peroperatorios, tales como mitomicina-C y 5-fluorouracilo pueden mejorar los resultados quirúrgicos (Quigley, 1996; Katz et al., 1995, Ophthalmol 12, 1263-1269). Sin embargo, estos antimetabolitos plantean el riesgo de complicaciones que amenazan la división tales como debilitamiento escleral e infecciones (Lama y Fechtner, 23; Hitchings y Grierson, 1983; Skuta y Parrish, 1987; Jampel et al., 1988; Gillies y Su, 1991; Katz et al., 1995; Greenfield et al., 1998, Arch Ophthalmol 116, 443-447). Además, el bloqueo de TGF-(3 parecía prometedor en modelos animales (Cordeiro et al., 23, Gene Ther 1, 59-71), pero no presentó eficacia en estudios clínicos (CAT-152 12 Trabeculectomy Study Group, Kwah, Grehn, 27, Ophthalmol 114, 1822-183). Se ha informado que el número de intervenciones posteriores a la trabeculectomía expresadas como la incidencia de "manipulaciones de ampolla" posquirúrgicas ha sido tan alto como un 78 % (King et al., 27, Br J Ophthalmol 91, 873-877). Por lo tanto, aún existe la necesidad de estrategias alternativas para prevenir el fallo de filtración y de ese modo reducir la incidencia de manipulaciones de ampolla.

La microplasmina es una proteína recombinante que disuelve los coágulos sanguíneos mediante su degradación a fibrina. Recientemente, la microplasmina ha mostrado ser eficaz, bien tolerada y segura para uso intraocular en un ensayo clínico en fase II para estudiar su eficacia para inducir desprendimiento vitreo posterior no quirúrgico, PVD (Gandorfer, 28, Eye 22, 1273-1277; documento de Patente WO 24/52228) y en la actualidad está en investigación en ensayos clínicos en fase III. Previamente, la plasmina también había sido capaz de inducir PVD (por ejemplo, documento de Patente US 5.34.118). El mecanismo mediante el cual la plasmina o la microplasmina induce el PVD no se comprende completamente en la actualidad. Sin el apoyo de ningún dato experimental, o ningún dato experimental concluyente, los documentos de Patente WO 29/73457 y WO 29/6747 proponen la inyección subconjuntival de plasmina para rescatar las ampollas filtrantes y el uso de proteasas activadoras de la metaloproteínasa de matriz para la reducción del IOP, respectivamente.

Sumario de la invención

La invención se refiere a una plasmina para su uso en el tratamiento de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo, o para prevenir, reducir o retardar la aparición de insuficiencia de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo.

Dicha plasmina o dicho medicamento puede estar en una formulación farmacéuticamente aceptable capaz de administrarse a un ojo en forma de gotas oculares tópicas. Alternativamente, dicha plasmina o dicho medicamento puede estar en una formulación farmacéuticamente aceptable capaz de administrarse mediante inyección al interior de la cámara anterior de un ojo.

El tratamiento de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo, o la prevención, reducción o retardo de la aparición de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo puede resultar de poner en contacto dicho ojo con una cantidad eficaz de gotas oculares tópicas que comprenden dicha plasmina o variante truncada activa de la misma. Alternativamente, puede resultar de la introducción en el interior de la cámara anterior del ojo de una cantidad eficaz de dicha plasmina o variante truncada activa de la misma. En una alternativa adicional, puede resultar de poner en contacto dicho ojo con una cantidad eficaz de gotas oculares tópicas que comprenden dicha plasmina o variante truncada activa de la misma, combinado con la introducción en el interior de la cámara anterior de un ojo de una cantidad eficaz de dicha plasmina o variante truncada activa de la misma.

En cualquiera de las anteriores, dicha plasmina puede carecer de uno o más dominios Kringle y/o carecer de partes de uno o más dominios Kringle. Más específicamente, dicha plasmina se puede seleccionar entre el grupo que consiste en midiplasmina, miniplasmina, microplasmina o deltaplasmina.

La invención cubre además una plasmina para su uso en el tratamiento de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo, o para prevenir, reducir o retardar la aparición de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo, en el que dicha plasmina, o dicho medicamento, puede estar en una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende además uno o más de un agente para controlar la presión intraocular, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente antiangiogénico, un agente antimitótico, un antihistamínico, un anestésico, un agente para inducir midriasis y un agente para inducir cicloplejía. Alternativamente, cuando dicho agente o agentes adicionales no están incluidos en la formulación farmacéuticamente aceptable, o en el medicamento, dicho ojo puede estar en contacto además con uno o más agentes seleccionados entre un agente para el control de la presión Intraocular, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente antiangiogénico, un agente antimitótico, un antihistamínico, un anestésico, un agente para inducir midriasis y un agente para inducir cicloplejía.

Leyendas de las figuras

La FIGURA 1 muestra la secuencia de aminoácidos con numeración doble de las posiciones de aminoácidos del Glu-plasminógeno humano de tipo silvestre (1 a 791) y el dominio catalítico de la plasmina (1 a 23, secuencia de aminoácidos y numeración en negrita). El microplasminógeno que se usa para demostrar la Invención comienza en la posición de aminoácido 543 (numeración relativa al Glu-plasminógeno). Los dominios Kringle (que derivan del número de adhesión de GenBank AAA36451)... [Seguir leyendo]

1. Plasmina para su uso en el tratamiento de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo, o para la prevención, reducción o retardo de la aparición de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo.

2. La plasmina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que está en una formulación farmacéuticamente aceptable capaz de administrarse a un ojo en forma de gotas oculares tópicas.

3. La plasmina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que está en una formulación farmacéuticamente aceptable capaz de administrarse mediante inyección en el interior de la cámara anterior de un ojo.

4. La plasmina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho tratamiento de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo, o dicha prevención, reducción o retardo de la aparición de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo resulta de poner en contacto dicho ojo con una cantidad eficaz de gotas oculares tópicas que comprenden dicha plasmina.

5. La plasmina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho tratamiento de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo, o dicha prevención, reducción o retardo de la aparición de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo resulta de la introducción en el interior de la cámara anterior de un ojo de una cantidad eficaz de dicha plasmina.

6. La plasmina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho tratamiento de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo, o dicha prevención, reducción o retardo de la aparición de fallo de filtración después de cirugía de trabeculectomía de un ojo resulta de poner en contacto dicho ojo con una cantidad eficaz de dicha plasmina mediante gotas oculares tópicas que comprenden dicha plasmina, combinado con la introducción en el interior de la cámara anterior de un ojo de dicha plasmina.

7. La plasmina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que dicha plasmina carece de uno o más dominios Kringle y/o carece de partes de uno o más dominios Kringle.

8. La plasmina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicha plasmina se selecciona entre el grupo que consiste en midiplasmina, miniplasmina, microplasmina o deltaplasmina.

9. La plasmina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que está en una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende además uno o más de un agente para controlar la presión intraocular, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, un agente antibacteriano, un agente antiangiogénico, un agente antimitótico, un antihistamínico, un anestésico, un agente para inducir midriasis y un agente para inducir cicloplejía.

1. La plasmina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 en el que dicho ojo se pone en contacto además con uno o más agentes seleccionados entre un agente para controlar la presión intraocular, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, un agente antibacteriano, un agente antiangiogénico, un agente antimitótico, un antihistamínico, un anestésico, un agente para inducir midriasis y un agente para inducir cicloplejía.