Uso de la lisofosfatidilcolina para la prevención y/o tratamiento de infecciones causadas por Acinetobacter baumannii.

Uso de la lisofosfatidilcolina, de sus composiciones y de sus formas farmacéuticas en la elaboración de un medicamento para la prevención,

tratamiento y/o alivio de una infección microbiana, y en particular de las infecciones producidas por cepas de la especie Acinetobacter baumannii.

Uso de la lisofosfatidilcolina para la prevención v/o tratamiento de infecciones causadas por Acinetobacter baumannii

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuadra en el campo de la medicina y la farmacia, y en concreto se refiere al uso de la lisofosfatidilcolina en la elaboración de un medicamento para la prevención, tratamiento y/o alivio de una infección microbiana, preferiblemente causada por cepas resistentes de Acinetobacter baumannii.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La resistencia de las bacterias a antibióticos no es un fenómeno nuevo. La innovación en el arsenal químico disponible para el control de infecciones se viene dando desde 1945 cuando se reportó la primera evidencia de resistencia a la penicilina. La resistencia antibiótica es una consecuencia de la evolución vía la 15 selección natural. La acción antibiótica es una presión ambiental: aquellas bacterias que tengan una mutación que les permita sobrevivir se reproducirán. Ellas pasarán este rasgo a su descendencia, que será una generación totalmente resistente. En términos prácticos, un antibiótico empieza a perder vigencia en el mismo momento en que es usado de forma masiva, ya que esto impone una nueva presión evolutiva 20 a organismos con un tiempo de vida generacional muy corto (alrededor de 20 minutos) con frecuencias de mutación genética que ronda 1 en 10 millones. En cuestión de años estas mutaciones genéticas pueden codificar para la síntesis de proteínas que eventualmente ayudan a la bacteria a contrarrestar el efecto de un antibiótico sobre ella (como la enzima NDM-1, capaz de degradar antibióticos).

A su vez, la resistencia a los antibióticos utilizados para combatir a los gérmenes patógenos, facilita la aparición y dificulta la erradicación de infecciones nosocomiales, es decir, las infecciones que no se habían manifestado ni estaban en periodo de incubación en un paciente, o un trabajador, en un centro hospitalario (o cualquier otro recinto de atención a la salud), es decir, se adquieren durante su

estancia y no son la causa del ingreso. Según una encuesta de prevalencia realizada bajo los auspicios de la OMS en 55 hospitales de 14 países representativos de 4 Regiones de la OMS (a saber, Europa, el Mediterráneo Oriental, el Asia Sudoriental y el Pacífico Occidental) mostró que un promedio de 5 8,7% de los pacientes hospitalizados presentaba infecciones nosocomiales. En un

momento dado, más de 1,4 millones de personas alrededor del mundo sufren complicaciones por infecciones contraídas en el hospital (Tikhomirov E. 1987. Chemiotherapia 3, 148-151). Las infecciones nosocomiales agravan la discapacidad funcional y la tensión emocional del paciente y, en algunos casos, pueden ocasionar ío trastornos discapacitantes que reducen la calidad de la vida. Son una de las principales causas de defunción (Ponce de León S. 1991. J. Hosp. Infecí. 18 (Supplement), 376-381). Los costos económicos son enormes (Wenzel RP. 1995. J. Hosp. Infecí. 31, 79-87), ya que hay que sumar el coste de una estadía prolongada de los pacientes infectados, los costes indirectos por causa del trabajo perdido, así 15 como por el mayor uso de medicamentos, la necesidad de aislamiento y el uso de más estudios de laboratorio y otros con fines de diagnóstico.

Acinetobacter baumannii es un bacilo gramnegativo con una elevada importancia clínica, derivada del gran número de infecciones nosocomiales que ocasiona, así como por su capacidad para desarrollar resistencia frente a la mayoría de los 20 antimicrobianos usados en clínica. Además, este patógeno está relacionado con brotes causados por cepas multirresistentes y panresistentes, sobre todo en situaciones de endemia (Valencia R. ef al., 2009. Infecí. Confrol Hosp. Epidemiol. 30(3), 257-63).

Por orden de importancia, las infecciones causadas por A. baumannii son: 25 neumonías, bacteriemias, infección del tracto urinario, infección de la herida quirúrgica y meningitis posquirúrgicas (Rodríguez-Baño J. ef al., 2004. Infecí. Confrol Hosp. Epidemiol. 25, 819-824). En España, la neumonía asociada a la ventilación mecánica presenta una mortalidad elevada, siendo del 40-70% (Garnacho-Montero J. ef al., 2003. Crif. Care Med. 31, 2742-51). Además, la frecuencia de bacteriemias 30 por A. baumannii es un parámetro que puede servir de ejemplo del aumento de infecciones por este microorganismo en los últimos años. Se ha determinado que A. baumannii es el microorganismo responsable del 27% de las bacteriemias por

bacilos gramnegativos (Cisneros J.M. et al., 1996. Clin. Infecí Dis. 22, 1026-1032). La alta mortalidad causada por bacteriemia es también importante, en torno al 30- 44%. (Cisneros J.M. et al., 1996. Clin. Infecí. Dis. 22, 1026-1032). En otro estudio realizado por Valero C. et al., se observó una sepsis grave en el 19% de los

pacientes con bacteriemia por Acinetobacter spp. y el shock séptico se asoció

independientemente a la mortalidad (p = 0,024) (Valero C. et al., 2001. Eur. J. Int. Med. 12, 425-429). La sepsis es la mayor causa de mortalidad en pacientes críticos, y se caracteriza por un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica provocado por una infección grave, que puede originarse en distintos focos, siendo los más

lo frecuentes de origen pulmonar o abdominal. La mortalidad de los pacientes con

sepsis grave y shock séptico es muy elevada, situándose entre el 25 y 50% (Garnacho-Montero J. et al., 2003. Crit. Care Med. 31,2742-51).

Con estos antecedentes, A. baumannii ha pasado de ser un microorganismo con patogenia discutible a un agente infeccioso de importancia clínica, asociada a una 15 mortalidad elevada (Munoz-Price L.S. et al., 2008. N. Engl. J. Med. 358, 1271-81; Falagas M.E. et al., 2006. Crit. Care 10(2), R48). Además, la infección por A. baumannii es muy difícil de tratar debido al número elevado de cepas resistentes a todos o a casi todos los fármacos antimicrobianos utilizados habitualmente en la práctica clínica (Pachón J. and Vila J., 2009. Curr. Opin. Invest. Drugs\ 10(3), 150-6). 20 Estas cepas resistentes a múltiples antimicrobianos, y especialmente a los

carbapenemas, son en ocasiones únicamente sensibles a las polimixinas (colistina y polimixina B) (Asensio A. et al., 2008. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 26(4), 199- 204). La dificultad para su erradicación ha permitido que este microorganismo adquiera el nivel de patógeno humano de gran éxito - "highly successful human

pathogen"(Pérez F. et al., 2008. Expert Rev. Anti Infecí Ther. 6(3), 269-71).

En los últimos años, diferentes estudios han revelado un aumento sustancial en las tasas de resistencia en A. baumannii a las principales opciones de tratamiento antimicrobiano utilizadas en clínica, tales como carbapenemas, otros beta-

lactámicos, fluoroquinolonas y aminoglicósidos. A modo de ejemplo, en el "Hospital 30 Universitario Virgen del Rocío", las tasas de resistencia a Imipenem, para el tratamiento de las infecciones por esta bacteria, se ha elevado desde el 43% en 2003 al 94,5% en 2011. En cuanto a otros antimicrobianos, las tasas de resistencia a

ciprofloxacino y amikacina son del 100% y del 88%, respectivamente, en aislamientos productores de bacteriemia y meningitis (Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla). Este aumento en las tasas de resistencia de A. baumannii crea un problema importante debido a la escasez de alternativas terapéuticas disponibles, agravada por la ausencia de desarrollo de nuevos antimicrobianos frente a bacilos gramnegativos por parte de la industria farmacéutica, lo cual justifica la necesidad de investigar otras alternativas terapéuticas no antimicrobianas (López-Rojas R. etaL, 2013. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 11(3), 231-233). Hay estudios que demuestran la dificultad y la naturaleza impredecible a la hora de aplicar y desarrollar vacunas para impedir o apaciguar las infecciones producidas por A. baumannii (Chen et al., 2013. En Clinical Manifestations, Therapeutic Options, Infection Control Strategies 2013. Colonia, Alemania). La frecuencia de infecciones nosocomiales graves causadas por A. baumannii multirresistentes y panresistentes ha aumentado significativamente a lo largo de las últimas décadas.

En esta línea, una alternativa terapéutica adyuvante del tratamiento antimicrobiano, actualmente no óptimo, para infecciones nosocomiales causadas por cepas resistentes, multirresistentes y panresistentes es la estimulación del sistema inmune para mejorar la evolución de la infección. Sin embargo, la resistencia a antibióticos de los microorganismos y las infecciones nosocomiales siguen aumentando, por lo que es necesario desarrollar una aproximación terapéutica novedosa para reducir la... [Seguir leyendo]

1- El uso de la lisofosfatidilcolina en la elaboración de un medicamento para la prevención, tratamiento y/o alivio de una infección microbiana.

2.- El uso de una composición que comprende lisofosfatidilcolina según la 5 reivindicación anterior, en la elaboración de un medicamento para la prevención,

tratamiento y/o alivio de una infección microbiana.

3.- El uso de una forma farmacéutica que comprende la composición según la reivindicación 2, o la lisofosfatidilcolina según la reivindicación 1, en la elaboración de un medicamento para la prevención, tratamiento y/o alivio de una infección

lo microbiana.

4.- El uso de la lisofosfatidilcolina según la reivindicación 1, la composición según la reivindicación 2, o la forma farmacéutica según la reivindicación 3, donde la infección es bacteriana.

5.- El uso de la lisofosfatidilcolina, la composición o la forma farmacéutica según 15 cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la infección la produce una bacteria

resistente.

6.- El uso de la lisofosfatidilcolina, la composición o la forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la infección se produce por bacterias del género Acinetobacter.

7.- El uso de la lisofosfatidilcolina, la composición o la forma farmacéutica según

cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la infección se produce por una especie que se selecciona de la lista que comprende: A. baumannii, A. baylyi, A. beijerinckii, A. bereziniae, A. boissieri, A. bouvetii, A. brisouii, A. calcoaceticus, A. gerneri, A. guillouiae, A. grimontii, A. gyllenbergii, A. haemolyticus, A. indicus, A. 25 johnsonii, A. junii, A. Iwoffii, A. nectaris, A. nosocomialis, A. parvus, A. pittii, A. puyangensis, A. radioresistens, A. rudis, A. schindleri, A. soli, A. tandoii, A. tjernbergiae, A. towneri, A. ursingii y A. venetianus.

8.- El uso de la forma farmacéutica, la composición o la lisofosfatidilcolina según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la infección se produce por cualquier cepa de la especie A. baumannii.

9.- El uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-8, donde la composición es una 5 composición farmacéutica.

10.- El uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-9, donde la composición además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11.- El uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-10, donde la composición además comprende otro principio activo.