Una formulación tópica que comprende un corticosteroide como ingrediente activo.

Una formulación farmacéutica libre de propelente para la administración tópica que comprende partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona (BDP) como ingrediente activo se suspende en una fase acuosa para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad dermatológica,

dicha fase acuosa que consiste en un agente emulsionante seleccionado de la clase de los polisorbatos en una cantidad comprendida entre 0,1 y 0,3% p/v, un azúcar o un alcohol de azúcar como agente de tonicidad en una cantidad comprendida entre 5,0 y 5,2% p/v, una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica como agente espesante en una cantidad comprendida entre 0,5 y 1,0% p/v, uno o más conservantes, agua hasta el 100%.

Una formulación tópica que comprende un corticosteroide como ingrediente activo La presente invención se relaciona con el uso de una formulación en forma de suspensión acuosa de partículas de 5 fármaco de un corticosteroide para la administración tópica para la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad dermatológica tales como dermatitis atópica, acné y psoriasis.

La presente invención proporciona además procesos para preparar dichas formulaciones y métodos de administración de las composiciones sobre la piel, en forma de aerosoles. 10

Antecedentes de la invención

En los humanos la piel es el órgano más grande del sistema tegumentario, es decir, el sistema que protege el cuerpo contra el daño. Se elabora de tres capas principales, es decir: i) la epidermis que es la capa más superficial de la piel, y 15 se constituye principalmente de células queratinocitos; ii) la dermis, que es la capa intermedia constituida de colágeno, fibras elásticas, y matriz extrafibrilar; y iii) el tejido subcutáneo que es una capa profunda de grasa subyacente a la fascia.

Existen muchas afecciones o enfermedades que pueden afectar a la piel conocidas colectivamente como dermatitis o 20 dermatosis.

Los síntomas de la dermatitis varían con todas las diferentes formas de la afección. Que van desde erupciones de la piel hasta erupciones con protuberancias o que incluyen ampollas.

25 La prevención o tratamiento de estados de la enfermedad o afecciones de la piel ha usado tradicionalmente sistemas de suministro local simples. Particularmente, los corticosteroides tópicos, tales como betametasona 17-valerato, dipropionato de betametasona y dipropionato de beclometasona, se usan ampliamente como ingredientes activos principalmente debido a sus acciones antiinflamatorias, antipruríticas y vasoconstrictoras.

30 Los productos actuales que contienen corticosteroides están disponibles principalmente como espumas en aerosol, cremas, geles, lociones, champús o ungüentos que se suministran en tubos o botellas y aplican manualmente a un área afectada de la piel (puntas de los dedos) .

Muchas formulaciones tales como cremas, lociones o ungüentos son grasientas, y por lo tanto son desagradables de 35 aplicar en grandes áreas de la piel. Además, también se observa ineficacia de dichas formulaciones, ya que son generalmente demasiado viscosas para permitir la penetración eficaz del agente activo en la epidermis. Adicionalmente, algunas bases de crema y ungüento convencionales son irritantes a la piel, particularmente durante la exposición prolongada que frecuentemente se requiere para la eficacia, y la fluidez de las lociones frecuentemente hace la aplicación física difícil de controlar sobre un área deseada. Además, es necesario frotar tales formulaciones en el sitio 40 objetivo para mejorar la penetración del agente activo en la epidermis, una acción que a su vez produce irritación. Además, una sensibilización por los componentes de la formulación a agentes ambientales (por ejemplo, rayos UV) siempre tiene que ser tomado en cuenta.

Las formulaciones en forma de formulaciones de aerosol presurizado (basado en propelente) contienen frecuentemente 45 etanol y por lo tanto sufren de los efectos adversos bien conocidos del etanol, es decir, irritación. Además, dichas formulaciones tienen la desventaja del costo relativamente alto, debido a principalmente la construcción de los contenedores y válvulas dosificadoras. Otras formulaciones contienen otros vehículos o disolventes irritantes tales como propilenglicol, y por lo tanto, tales formulaciones no promueven el cumplimiento del paciente.

50 Varias formulaciones que causan la formación de espuma sustancial tras atomizar sobre la piel están además disponibles, lo que es altamente indeseable para un paciente que usa tales preparaciones por razones estéticas.

Además, cabe destacar que en muchas enfermedades de la piel el proceso de queratinización se altera resultando en una pérdida aumentada de agua transepidérmica Una consecuencia de esto puede ser la pobre estructura de la piel 55 que conduce a la infección bacteriana, penetración de los alergenos o materiales tóxicos, así como pérdida aumentada de agua exacerbando además la enfermedad.

Para superar este problema, una barrera ocluyente constituida por una película de plástico frecuentemente se aplica a la piel durante la aplicación para mejorar la retención de la humedad. Una película comúnmente usada se compone de un 60 copolímero de cloruro de polivinilideno (PVDC) . Esta forma de la oclusión de la superficie de la piel, sin embargo, es difícil de administrar y contraindicado en ciertas enfermedades de la piel tales como psoriasis Alternativamente, a veces se añaden agentes de hidratación pero algunos de estos excipientes pueden ser irritantes y no bien tolerados tanto como que algunos de la formulación relevante además pueden contener agentes calmantes que previenen la irritación tales como aloe, té verde, manzanilla, raíz de regaliz, o alantoína.

Una desventaja adicional de las formulaciones convencionales es que sus agentes activos actúan durante un corto período de tiempo y no logran eficazmente el estrato de la dermis más profundo sino sólo penetran en la epidermis 5 superficial.

Así requiere la reaplicación frecuente, proporcionando de ese modo un impacto negativo en el cumplimiento del tratamiento y la calidad de vida del paciente, con frecuencia un aumento de la deserción debido a la falta de cumplimiento. 10

Además, la presencia de altos niveles de corticosteroides en la epidermis superficial puede causar efectos no deseados tal como adelgazamiento de la piel (atrofia) , que a veces resulta en el estiraje antiestético permanente (estrías) .

En resumen, las desventajas de las formulaciones tópicas basadas en corticosteroide varían, en que frecuentemente 15 pueden irritar la piel normal, llevar mucho tiempo y difícil de aplicar, no se puede usar durante largos períodos, pueden manchar la ropa, y/o tienen un olor desagradable.

Como resultado, a veces es difícil para las personas mantener aplicaciones regulares de estos medicamentos.

20 Por otra parte, la retirada repentina de corticosteroides puede causar una recurrencia agresiva de la enfermedad. Esto se conoce como "rebote" de la afección.

Sigue siendo, por lo tanto, una necesidad insatisfecha de formulaciones tópicas mejoradas conformes al paciente, que son eficaces en el tratamiento de los trastornos de la piel. 25

Las formulaciones tópicas libres de algunas de las desventajas antes mencionadas se describen en WO 2011/026076.

Sin embargo, su enseñanza se dirige sustancialmente a la preparación de emulsión de aceite-en-agua en donde el corticosteroide, siendo hidrofóbico, se puede disolver en la fase oleosa, haciéndolo más propenso para la absorción. 30

Adicionalmente, para favorecer la penetración del ingrediente activo en la dermis y por lo tanto su eficacia, en las formulaciones de WO 2011/026076, se añaden cantidades significativas de agentes surfactantes y potenciadores de la penetración.

35 Ambas dichas características pueden contribuir a aumentar significativamente la penetración del agente activo no sólo en la dermis, sino además en el tejido subcutáneo, lo que a su vez puede dar lugar a una absorción aumentada en el torrente sanguíneo.

Por otra parte, se conoce que los efectos secundarios de los corticosteroides ocurren principalmente a nivel sistémico, y 40 que los niños particularmente, tienen un mayor riesgo de efectos secundarios sistémicos. Tales efectos son dependientes de la dosis en el tópico, así como los niveles sistémicos. Significa que, como un acuerdo terapéutico general, el esquema de dosificación óptima es la que, con la dosis mínima, aún proporciona eficacia (en su mayoría alivio de los síntomas) .

45 Además, se conoce que la alta cantidad de ciertos agentes surfactantes puede ser irritante debido a su capacidad de secuestrar lípidos, que son componentes importantes de la barrera de la piel protectora hidrofóbica al agua.

US 5, 158, 761 describe las composiciones tópicas que comprenden dipropionato de beclometasona suspendido en agua, polisorbato 80, glicerina y polímero de carboxivinilo. Dichas composiciones tienden a separarse en dos fases 50 dentro de unos pocos minutos a partir de la preparación y no se acumulan preferentemente en la dermis en vez de en la epidermis, como se puede desear.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación para la administración tópica para el uso para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad de la... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica libre de propelente para la administración tópica que comprende partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona (BDP) como ingrediente activo se suspende en una fase acuosa para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad dermatológica, dicha fase acuosa que consiste en un agente emulsionante seleccionado de la clase de los polisorbatos en una cantidad comprendida 5 entre 0, 1 y 0, 3% p/v, un azúcar o un alcohol de azúcar como agente de tonicidad en una cantidad comprendida entre 5, 0 y 5, 2% p/v, una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica como agente espesante en una cantidad comprendida entre 0, 5 y 1, 0% p/v, uno o más conservantes, agua hasta el 100%.

2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dipropionato de beclometasona se presenta en 10 su forma anhidro.

3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dipropionato de beclometasona se presenta en su forma de monohidrato.

4. La formulación de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el dipropionato de beclometasona se presenta en una cantidad que comprende entre 0, 01 y 0, 1 % p/v.

5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la cantidad que comprende está entre 0, 015 y 0, 080% p/v. 20

6. La formulación de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad que comprende está entre 0, 0385 y 0, 077% p/v.

7. La formulación de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente 25 emulsionante se presenta en una cantidad entre 0, 1 y 0, 2% p/v.

8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente emulsionante es el polisorbato 20 o polisorbato 80.

9. La formulación de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente de tonicidad se presenta en una cantidad de 5, 1 p/v.

10. La formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el agente de tonicidad se selecciona del grupo consistente de monohidrato de glucosa, manitol, sorbitol y xilitol. 35

11. La formulación de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente de tonicidad es el monohidrato de glucosa.

12. La formulación de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente espesante 40 se presenta en una cantidad de 0, 8% p/v.

13. La formulación de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones anteriores, en donde el conservante se presenta en una cantidad que comprende entre 0, 25 y 0, 30% p/v.

14. La formulación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el conservante es el alcohol feniletilo o cloruro de benzalconio o una mezcla de estos.

15. La formulación de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones anteriores, se llena en un dispositivo para su suministro tópico en forma de un aerosol. 50