Tratamiento de trastornos del estado de ánimo y de ansiedad.

Un inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y del estado de ánimo,

en donde dicho inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 es un péptido que comprende:

- al menos una secuencia de penetración en la célula, y

- al menos una secuencia del dominio de interacción seleccionada del grupo del SEQ ID NO: 1 (SPAKLSFQFPSSGSAQVHI) y el SEQ ID NO: 2 (KGRKPRDLELPLSPSLL) y dicho inhibidor selectivo de la activación de MSK-1 es un péptido que comprende:

- al menos una secuencia de penetración en la célula, y

- una secuencia del dominio de interacción seleccionada del grupo del SEQ ID NO: 3 (KAPLAKRRKMKKTSTSTE).

Tratamiento de trastornos del estado de ánimo y de ansiedad Campo de la invención

La invención se refiere al uso de inhibidores selectivos de la activación de Elk-1 y MSK-1 para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y de ansiedad.

Antecedentes de la invención

La depresión es una enfermedad común, perturbadora de la vida, potencialmente mortal que puede afectara ambos sexos y a todas las edades, y que se caracteriza por la tristeza, pérdida de interés o placer, sentimientos de culpa o baja autoestima, sueño o apetito perturbados, baja energía y falta de concentración. Estos problemas pueden llegar a ser crónicos o recurrentes, afectando sustancialmente a la capacidad de un individuo para hacer frente a la vida cotidiana. En su forma más severa, la depresión puede conducir al suicidio. Por lo tanto la depresión mayor no tratada sigue siendo un grave problema de salud pública y sus Incidencias son asombrosas.

Los costes económicos para la sociedad, y los costes personales para los individuos y las familias, asociados con la depresión son enormes. En un período de 15 meses después de haber sido diagnosticados de depresión, los pacientes tienen cuatro veces más probabilidades de morir que los que no tienen depresión. La Organización Mundial de la Salud estima que la depresión mayor es la cuarta causa más importante a nivel mundial de pérdida años de vida ajustados por discapacidad, y será la segunda causa más Importante para 2020.

La depresión no tiene una sola causa; a menudo, es el resultado de una combinación de factores. Cualquiera que sea su causa, la depresión no es sólo un estado de ánimo. Está relacionada con cambios de larga duración en el cerebro, y está vinculada con un desequilibrio de un tipo de sustancias químicas que portan las señales en el cerebro y los nervios. Estas sustancias químicas se llaman neurotransmisores. Entre los neurotransmisores más importantes relacionados con la depresión están la serotonina (5-HT), la norepinefrina (NE) y la dopamina (DA). La serotonina juega un papel muy importante en los trastornos del estado de ánimo, especialmente en la ansiedad y la depresión, la agresión y la impulsividad.

La mayoría de los casos de depresión se pueden tratar con medicamentos o psicoterapia. Se encuentra disponible una variedad de agentes farmacológicos para el tratamiento de la depresión. Se ha logrado un éxito significativo mediante el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), tales como fluoxetlna (PROZAC®), inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NERI), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina- norepinefrina combinadas (SNRI), inhibidores de la monoamino oxidasa (MAOI), inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4) u otros compuestos. Sin embargo, incluso con estas opciones disponibles, muchos pacientes no responden, o responden sólo parcialmente al tratamiento. Adicionalmente, muchos de estos agentes muestran inicio de la actividad con retraso, por lo que los pacientes deben someterse a un tratamiento durante semanas o meses antes de recibir beneficios. La mayoría de los antidepresivos disponibles en la actualidad requieren 2-3 semanas o más para obtener una respuesta. Las terapias tradicionales también pueden tener efectos secundarios significativos. Por ejemplo, más de un tercio de los pacientes que toman SSRI experimentan disfunción sexual. Otros efectos secundarios problemáticos incluyen trastornos gastrointestinales, a menudo manifestados como náuseas y vómitos ocasionales, agitación, insomnio, aumento de peso, aparición de diabetes, prolongación del intervalo corregido de frecuencia cardíaca (QTc), agranulocitosis, etc. Los efectos secundarios a menudo desalientan a los pacientes de seguir su régimen terapéutico recomendado.

Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de desarrollar terapias mejoradas para el tratamiento de la depresión y/u otros trastornos del estado de ánimo y la ansiedad.

Compendio de la invención

Un objeto de la invención es un inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y de ansiedad.

En una realización, dicho inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 es un péptido que comprende:

- al menos una secuencia de penetración en la célula, y

- al menos una secuencia de dominio de acoplamiento seleccionada del grupo del SEQ ID NO: 1 (SPAKLSFQFPSSGSAQVHI) y el SEQ ID NO: 2 (KGRKPRDLELPLSPSLL).

En otra realización, dicho inhibidor selectivo de la activación de MSK-1 es un péptido que comprende:

- al menos una secuencia de penetración en la célula, y

- una secuencia del dominio de interacción seleccionada del grupo del SEQ ID NO: 3 (KAPLAKRRKMKKTSTSTE).

En otra realización, dicha secuencia de penetración celular se elige del grupo que comprende la secuencia de TAT de HIV (SEQ ID NO: 4); Penetratina (SEQ ID NO: 5); una secuencia de aminoácidos de 7 a 11 argininas (SEQ ID 5 NO: 6 a 10); una secuencia X7/11R de 7 a 25 aminoácidos que comprende de 7 a 11 argininas colocadas al azar en la secuencia; o una secuencia derivada de DPV (SEQ ID NO: 15 a 19).

En otra realización, dicho inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 tiene la secuencia del SEQ ID NO: 28 o el SEQ ID NO: 29.

En otra realización, dicho inhibidor selectivo de la activación de MSK-1 tiene la secuencia del SEQ ID NO: 30.

10 Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, en donde dicha composición farmacéutica comprende al menos un inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1.

En una realización, dicha composición farmacéutica comprende:

a) al menos un inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1;

15 b) un ácido nucleico que codifica un inhibidor peptídico de la activación de Elk-1 o MSK-1; o

c) un vector de expresión que comprende dicho ácido nucleico.

Otro objeto de la invención es un inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1 o una composición farmacéutica como se ha descrito aquí anteriormente, para uso en el tratamiento de la depresión.

Otro objeto de la invención es un inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1 o una composición 20 farmacéutica como se ha descrito aquí anteriormente, para su uso en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho uso la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor peptídico selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1 o una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica como se ha descrito aquí anteriormente.

Descripción detallada de la invención

25 Definiciones

Según se utiliza en la presente memoria, el término "péptido" se refiere a una secuencia de aminoácidos que tiene menos de 100 aminoácidos. Según se utiliza en la presente memoria, el término "péptido" incluye secuencias de aminoácidos que tienen menos de 90 aminoácidos, menos de 80 aminoácidos, menos de 70 aminoácidos, menos de 60 aminoácidos, o menos de 50 aminoácidos. Preferiblemente, dicha secuencia de aminoácidos comprende 20, 21, 30 22, 23, 24, 25,..., 50,...,..., 75,...., 100 aminoácidos.

"Variantes conservativas de la función" según se utiliza en la presente memoria se refiere a aquellos péptidos en los que un residuo aminoácido dado de una proteína o enzima se ha cambiado (insertado, eliminado o sustituido) sin alterar la conformación global y la función del polipéptido. Tales variantes incluyen proteínas que tienen alteraciones de aminoácidos tales como deleciones, inserciones y/o sustituciones. Una "delecíón" se refiere a la ausencia de uno 35 o más aminoácidos en la proteína. Una "inserción" se refiere a la adición de uno o más aminoácidos en la proteína. Una "sustitución" se refiere a la sustitución de uno o más aminoácidos por otro residuo de aminoácido en la proteína. Típicamente, un aminoácido dado se reemplaza por un aminoácido que tenga propiedades similares (tales como, por ejemplo, polaridad, potencial de enlace de hidrógeno, acidez, alcalinidad, carácter hidrófobo, carácter aromático y similares). Los aminoácidos distintos de los indicados como conservados pueden diferir en una proteína de modo 40 que el porcentaje de similitud de la secuencia de proteína o aminoácidos entre dos proteínas de función similar puede variar y puede ser, por ejemplo, de 70% a 99% como se determina de acuerdo con un esquema de alineamiento tal como el Método Cluster, en el que la similitud se basa en el algoritmo... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y del estado de ánimo,

en donde dicho inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 es un péptido que comprende:

- al menos una secuencia de penetración en la célula, y

- al menos una secuencia del dominio de interacción seleccionada del grupo del SEQ ID NO: 1 (SPAKLSFQFPSSGSAQVHI) y el SEQ ID NO: 2 (KGRKPRDLELPLSPSLL)

y dicho inhibidor selectivo de la activación de MSK-1 es un péptido que comprende:

- al menos una secuencia de penetración en la célula, y

- una secuencia del dominio de interacción seleccionada del grupo del SEQ ID NO: 3 (KAPLAKRRKMKKTSTSTE).

2. El inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha secuencia de penetración en la célula se selecciona del grupo que comprende la secuencia TAT de VIH (SEQ ID NO: 4); Penetratina (SEQ ID NO: 5); una secuencia de aminoácidos de 7 a 11 argininas (SEQ ID NO: 6 a 10); una secuencia X7/11R de 7 a 25 aminoácidos que comprende de 7 a 11 argininas colocadas al azar en la secuencia; o una secuencia derivada de DPV (SEQ ID NO: 15 a 19).

3. Un inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, en donde dicho inhibidor de la activación de Elk-1 consiste esencialmente en una secuencia de aminoácidos de acuerdo con la secuencia del SEQ ID NO: 28 o el SEQ ID NO: 29 o variantes conservativas de la función de las mismas.

4. Un inhibidor selectivo de la activación de MSK-1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y del estado de ánimo, en donde dicho inhibidor de la activación de MSK-1 consiste esencialmente en una secuencia de aminoácidos de acuerdo con la secuencia del SEQ ID NO: 30 o variantes conservativas de la función de las mismas.

5. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y del estado de ánimo, en donde dicha composición farmacéutica comprende al menos un inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha composición farmacéutica comprende:

a) al menos un inhibidor peptídico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;

b) un ácido nucleico que codifica dicho péptido; o

c) un vector de expresión que comprende dicho ácido nucleico.

7. El inhibidor selectivo de la activación de Elk-1 o MSK-1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la depresión.