Tratamiento de trastornos tromboembólicos con rivaroxabán.

El uso de un comprimido de liberación rápida del compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]- 1,

3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico administrado no más de una vez al día durante al menos cinco días consecutivos, en el que dicho compuesto tiene una semivida de la concentración plasmática de 10 horas o menor cuando se administra por vía oral a un paciente humano.

Tratamiento de trastornos tromboembólicos con rivaroxabán La presente invención se refiere al campo de la coagulación sanguínea, más específicamente se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno tromboembólico mediante la administración de un inhibidor directo del factor Xa una vez al día en forma de dosificación oral a un paciente en necesidad del mismo, en el que el inhibidor del factor Xa tiene una semivida de la concentración en plasma indicativa de un intervalo de administración dos veces al día o tres veces al día, por ejemplo de 10 horas o menor.

La coagulación sanguínea es un mecanismo protector del organismo que ayuda a "sellar" los defectos en la pared de los vasos sanguíneos rápidamente y de forma fiable. Por tanto, se puede evitar la pérdida de sangre o mantener en un mínimo. La hemostasia tras un daño en los vasos sanguíneos se efectúa principalmente a través del sistema de coagulación en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de las proteínas plasmáticas. En este procedimiento están implicados numerosos factores de coagulación de la sangre, cada uno de los cuales convierte, tras activación, respectivamente el siguiente precursor inactivo en su forma activa. Al final de la cascada viene la conversión del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, lo que tiene como resultado la formación de un coágulo de sangre. En la coagulación de la sangre, tradicionalmente se distinguen las rutas intrínseca y extrínseca, que terminan en una ruta de reacción conjunta. En el presente documento, el factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, desempeña un papel principal, ya que conecta las dos rutas de la coagulación. La serín proteasa activada Xa escinde la protrombina y la convierte en trombina. La trombina resultante, a su vez, escinde el fibrinógeno en fibrina, un coagulante fibroso/gelatinoso. Además, la trombina es un potente efector de la agregación plaquetaria que, asimismo, contribuye significativamente a la hemostasia.

El mantenimiento de la hemostasia normal, el equilibrio entre hemorragia y trombosis, se somete a un complejo mecanismo regulador. La activación no controlada del sistema de coagulación o la inhibición defectuosa de los procedimientos de activación puede producir la formación de trombos locales o embolias en vasos (arterias venas) o en las cavidades del corazón. Esto puede conducir a trastornos graves, tales como infarto de miocardio, angina de pecho (incluida angina inestable) , reoclusiones vasculares y reestenosis tras angioplastia o derivación aortocoronaria, ictus, ataques isquémicos transitorios, trastornos oclusivos de las arterias periféricas, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas, en lo sucesivo en el presente documento estos trastornos también se denominan en conjunto trastornos tromboembólicos. Además, en el caso de la coagulopatía de consumo, la hipercoagulabilidad puede dar como resultado, sistémicamente, coagulación intravascular diseminada.

Estos trastornos tromboembólicos son la causa más frecuente de morbididad y mortalidad en los países más industrializados. Las estimaciones colocan la incidencia anual de TEV en más de 1 caso por 1.000 personas [White, RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 107 (Suppl.1) , 14 -18 (2003) ]. Aproximadamente 1, 3 -4, 1 personas de cada 1.000 experimentan un primer ictus [Feigin, V.L., Lawes, C.M., Bennett, D.A., Anderson, C.S. Lancet Neurol. 2, 43 -53 (2003) ], y aproximadamente 5 de cada 1.000 personas infarto de miocardio anual [Fang, J, Alderman, M.H. Am. J. Med 113, 208 -214 (2002) ].

Los anticoagulantes, es decir sustancias para inhibir o prevenir la coagulación de la sangre, que a partir de la técnica anterior se sabe que a menudo tienen varias desventajas graves. De acuerdo con lo anterior, en la práctica, un procedimiento eficiente de tratamiento o profilaxis de trastornos tromboembólicos es muy difícil e insatisfactorio.

En la terapia y la profilaxis de los trastornos tromboembólicos, primero se usó heparina, que se administra por vía parenteral (por vía intravenosa o subcutánea) . Debido a las propiedades farmacocinéticas más favorables, hoy en día se da preferencia cada vez más a la heparina de bajo peso molecular. Dado que la heparina inhibe una pluralidad de factores de la cascada de coagulación sanguínea al mismo tiempo, la acción es no selectiva. Además, existe un alto riesgo de hemorragia.

Una segunda clase de anticoagulantes son los antagonistas de la vitamina K. Estos incluyen, por ejemplo, las 1, 3indanodionas, y especialmente los compuestos tales como warfarina, fenprocoumon, dicumarol y otros derivados de coumarina que inhiben la síntesis de varios productos de determinados factores de coagulación dependientes de la vitamina K en el hígado de un modo no selectivo. No obstante, debido al mecanismo de acción, el inicio de la acción es muy lento (latencia hasta el inicio de la acción de 36 a 48 horas. Es posible administrar los compuestos por vía oral; no obstante, debido al alto riesgo de hemorragia y el estrecho índice terapéutico, es necesario un ajuste individual que requiere mucho tiempo y el control del paciente.

Recientemente se ha descrito un nuevo abordaje terapéutico para el tratamiento y profilaxis de trastornos tromboembólicos. Este nuevo abordaje terapéutico está dirigido a inhibir el factor Xa [véanse los documentos WO-A99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669 -683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264 -271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355 -370; L. A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63 77]. Se ha demostrado que, en modelos animales, varios compuestos tanto peptídicos como no peptídicos son

eficaces como inhibidores del factor Xa.

En general, la aplicación oral es la vía de administración preferible de un fármaco y es deseable un régimen de dosis menos frecuente. En particular, se prefiere la aplicación oral una vez al día debido a la conveniencia favorable para el paciente y por motivos de cumplimiento. No obstante, este objetivo a veces es difícil de alcanzar dependiendo del comportamiento específico y de las propiedades de la sustancia farmacológica, especialmente la semivida de la concentración plasmática. La "semivida" es el tiempo que tarda la concentración plasmática o la cantidad del fármaco en el cuerpo en reducirse un 50 % (Goodman y Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 7ª Edición, Macmillan Publishing Company, Nueva York, 1985, p 27) .

Cuando la sustancia farmacológica se aplica en no más que una cantidad terapéuticamente eficaz, que normalmente se prefiere con el fin de minimizar la exposición del paciente a dicha sustancia farmacológica con el fin de evitar los posibles efectos secundarios, el fármaco se debe administrar aproximadamente cada semivida (véase, por ejemplo: Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer, en "Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications", 3ª edición, Lea y Febiger, Philadelphia 1995, pág. 83) .

En el caso de aplicación de múltiples dosis, la concentración plasmática diana (equilibrio aproximado) se puede alcanzar después de 3 a 5 semividas (Donald J. Birkett, en "Pharmacokinetics Made Easy", McGraw-Hill Education: 2000; p 20) . En el equilibrio, las concentraciones de los fármacos que se elevan y disminuyen durante cada intervalo entre dosis se repiten idénticamente en cada intervalo entre dosis (Goodman y Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 7ª Edición, Macmillan Publishing Company, Nueva York, 1985, p 28) .

Sorprendentemente, ahora se ha descubierto en los paciente con medicación frecuente que la administración oral una vez al día de un inhibidor directo del factor Xa con un tiempo de semivida de la concentración plasmática de 10 horas o menos ha demostrado eficacia cuando se compara con la terapia estándar y al mismo tiempo era tan eficaz como tras la administración dos veces al día.

La presente invención se refiere al uso de una forma de dosificación oral de un inhibidor directo del factor Xa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico administrado una vez al día durante al menos cinco días consecutivos, en el que dicho inhibidor tiene una semivida de la concentración plasmática de 10 horas o menos cuando se administra por vía oral a un paciente humano.... [Seguir leyendo]

1. El uso de un comprimido de liberación rápida del compuesto 5-cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3-[4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil]1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico administrado no más de una vez al día durante al menos cinco días consecutivos, en el que dicho compuesto tiene una semivida de la concentración plasmática de 10 horas o menor cuando se administra por vía oral a un paciente humano.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno tromboembólico es infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) , infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) , angina inestable, reoclusión tras angioplastia o derivación aortocoronaria, embolias pulmonares o trombosis venosa profunda e ictus.