Tratamiento contra la glomerulonefritis.

Un compuesto de fórmula (I)

R-L-CO-X (I)

en el que R es un grupo hidrocarburo C10-24,

preferentemente C17-19 insaturado que puede transportar hasta tres sustituyentes, comprendiendo dicho grupo hidrocarburo al menos 4 dobles enlaces no conjugados;

L es un grupo de unión formador de un puente de 1 a 5 átomos entre el grupo R y el carbonilo CO en el que L comprende al menos un heteroátomo, por ejemplo, O, S, N, o SO; y

X es CHaI3 o una de sus sales

Para uso en el tratamiento de la glomerulonefritis.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/003384.

Solicitante: AVEXXIN AS.

Nacionalidad solicitante: Noruega.

Dirección: NORDAHL BRUNS VEI 2A 7052 TRONDHEIM NORUEGA.

Inventor/es: JOHANSEN,Berit, HUWILER,ANDREA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/121 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › acíclicas.
  • A61K31/131 A61K 31/00 […] › acíclicas.
  • A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61P13/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de los riñones.
  • C07C221/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Preparación de compuestos que contienen grupos amino y átomos de oxígeno, unidos por enlaces dobles, unidos a la misma estructura carbonada.
  • C07C225/06 C07C […] › C07C 225/00 Compuestos que contienen grupos amino y átomos de oxígeno, unidos por enlaces dobles, unidos a la misma estructura carbonada, al menos uno de los átomos de oxígeno, unidos por enlaces dobles, no formando parte de un grupo — CHO, p. ej. aminocetonas. › y acíclica.
  • C07D333/22 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.

PDF original: ES-2546198_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Tratamiento contra la glomerulonefritis

La presente invención se refiere al uso de determinadas cetonas de cadena larga poliinsaturadas para el tratamiento de la glomerulonefritis y en particular a cetonas que tienen sustituyentes electroatrayentes en alfa a la funcionalidad carbonilo en dicho tratamiento.

La glomerulonefritis, conocida también como nefritis glomerular, abreviada GN, es una enfermedad renal caracterizada por Inflamación de los glomérulos, o pequeños vasos sanguíneos en los riñones. Puede presentarse con hematurla y/o protelnuria aislada o como un síndrome nefrótlco, Insuficiencia renal aguda, o Insuficiencia renal crónica. La glomerulonefritis se clasifica en varios modelos patológicos diferentes, que se agrupan ampliamente en tipos no proliferativos o proliferativos. Diagnosticar el modelo de GN es Importante debido a que el resultado y tratamiento difiere en diferentes tipos.

Las causas primarlas de las glomerulonefritis son aquellas que son intrínsecas al riñón, mientras que las causas secundarias se asocian con determinadas Infecciones (producidas por patógenos bacterianos, víricos o patógenos parásitos) fármacos, trastornos sistémlcos (SLE, vasculitis) o cánceres.

El glomérulo es una red vascular única con tres tipos especializados de células: la célula endotellal, la célula mesangial y la célula epitelial visceral. Las células mesangiales (MC) sirven a numerosas funciones en el capilar glomerular renal incluyendo de soporte estructural de la cresta capilar, modulación de la hemodlnámlca glomerular y función fagocítica que permite la eliminación de macromoléculas e inmunocomplejos. La proliferación de MC es una característica notable de la enfermedad glomerular que incluye la nefropatía de IgA, la glomerulonefritis membranoproliferativa, nefritis por lupus, y nefropatía diabética.

La reducción de la proliferación de MC en los modelos de enfermedad glomerular mediante tratamiento con, por ejemplo, una dieta baja en proteínas ha mostrado producir la expansión de la matriz extracelular y cambios glomeruloescleróticos. Los inhibidores de la proliferación de MC pueden por tanto ofrecer oportunidades terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad glomerular proliferativa.

La glomerulonefritis proliferativa mesangial es una forma de glomerulonefritis que implica la inflamación en los glomérulos de los riñones. Las células mesangiales que son parte de los capilares glomerulares aumentan de tamaño dando lugar a que los glomérulos tengan una apariencia grumosa. El trastorno produce usualmente síndrome nefrótico que representa una pérdida de proteínas en la orina. Puede estar presente como glomerulonefritis aguda, crónica o rápidamente progresiva y puede progresar a insuficiencia renal crónica.

Se sabe que la proliferación de MC está inhibida por una variedad de fármacos farmacológicos, por ejemplo, inhibidores contra la enzima que convierte la angiotensina (ACE), quinasas dependientes de ciclina (CDK), factor de crecimiento derivado de plaquetas y otros.

El glomérulo tiene también potencial para expresar algunas isoformas de sintasas del óxido nítrico (NOS). La inducción de NOS inducibles se produce como parte de una respuesta inicial rápida a la lesión inmune en una glomerulonefritis. Mientras que el papel de NO generado por NOS en el glomérulo está todavía poco claro, algunos estudios han demostrado que la inhibición de NO puede alterar el nivel de proteinuria y la infiltración de leucocitos y otras manifestaciones de lesión tales como trombosis, proliferación y producción de matriz.

Parece evidente que la reducción de NO contribuirá a la mejora de la proliferación mesangial y ofrece por tanto el alivio de los síntomas de la glomerulonefritis.

Los presentes inventores buscan nuevos tratamientos para la GN y las dolencias relacionadas. Como se ha señalado anteriormente, los tratamientos propuestos actualmente pueden estar basados en inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) tales como lisinopril y compuestos similares. Estos inhibidores reducen la tensión arterial, una característica común a todos los fármacos antihipertensores, pero que poseen actividad inhibidora o proliferación de MC intrarrenal, y se observa también una proteinuria menor. Otros tratamientos incluyen el uso de antagonistas de CDK2 o antagonistas del calcio.

Los presentes inventores han considerado que los compuestos reivindicados en el presente documento, algunos de los cuales son nuevos, otros conocidos, tienen potencial en el tratamiento de dolencias proliferativas en general y glomerulonefritis en particular. Los inventores han encontrado que una determinada clase de compuestos basados en moléculas de ácidos grasos insaturados de cadena larga son útiles en el tratamiento de la glomerulonefritis.

Se han descrito antes algunos de los compuestos propuestos para el uso en la presente invención, por ejemplo, en el documento EP-A-1469859, pero solo existen en el contexto del tratamiento de la psoriasis. Los presentes inventores han considerado que estos compuestos y otros tienen utilidad también en el tratamiento de la glomerulonefritis u otras enfermedades proliferativas.

De esta manera, vistos desde un aspecto de la invención, un compuesto de fórmula (I)

R-L-CO-X (I)

(en la que R es un hidrocarburo C1-24 insaturado que puede transportar hasta tres sustltuyentes, comprendiendo dicho grupo hidrocarburo al menos 4 enlaces dobles no conjugados;

L es un grupo de enlace que forma un puente de 1 a 5 átomos entre el grupo R y el carbonilo CO, en el que L

comprende al menos un heteroátomo, y

X es CHab) o una de sus sales

Para uso en el tratamiento de la glomerulonefritis.

Vista desde otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar la glomerulonefritis que comprende administrar a un animal, preferentemente a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales como se ha descrito anteriormente en el presente documento.

Vista desde otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales como se ha descrito anteriormente en el presente documento para la fabricación de un medicamento para tratar la glomerulonefritis.

Descripción detallada

La presente invención implica el uso de compuestos de fórmula (I) o una de sus sales en el tratamiento de la glomerulonefritis y las dolencias relacionadas. La glomerulonefritis es una enfermedad renal caracterizada por la inflamación de los glomérulos.

El grupo R comprende preferentemente 5 a 9 dobles enlaces, preferentemente 5 u 8 dobles enlaces, por ejemplo 5 a 7 dobles enlaces tales como 5 o 6 dobles enlaces. Estos enlaces no deben estar conjugados. Se prefiere también que los dobles enlaces no se conjuguen con la funcionalidad carbonilo.

Los dobles enlaces presentes en el grupo R pueden estar en configuración cis o trans, se prefiere sin embargo que la mayoría de los dobles enlaces presentes (es decir, al menos un 5%) estén en configuración cis. En las realizaciones ventajosas adicionales, todos los dobles enlaces en el grupo R están en la configuración cis o todos los dobles enlaces están en la configuración cis excepto el doble enlace más próximo al grupo carbonilo que puede estar en la configuración trans.

El grupo R puede tener entre 1 y 24 átomos de carbono, preferentemente 12 a 2 átomos de carbono, especialmente 17 a 19 átomos de carbono.

La estructura del grupo R contiene solo átomos de carbono.

El grupo R puede transportar hasta tres sustituyentes, seleccionados, por ejemplo entre halo, alquilo C1.6, por ejemplo, metilo, alcoxi Ci_6. Si están presentes, los sustituyentes son preferentemente no polares, y pequeños, por ejemplo, un grupo metilo. Se prefiere sin embargo, si el grupo R sigue estando no sustituido.

El grupo R es preferentemente lineal, deriva preferentemente de una fuente natural tal como un ácido o éster graso de cadena larga. En particular, el grupo R puede derivarse de AA, EHA o DHA.

El grupo de unión L proporciona un grupo puente de 1 a 5 átomos en la estructura, preferentemente 2 a 4 átomos en la estructura entre el grupo R y el carbonilo. Los átomos en la estructura del enlazador comprenden heteroátomos tales como N, O, S, SO, S2.

Los componentes preferidos del grupo de unión son -CH2-, -CH(alquilo Ci.6)-,-N(alquilo C1.6)-, -NH-, -S-, -O-, - CH=CH-, -CO-, -SO-, -SO2- que se pueden combinar entre sí en cualquier orden (químicamente significativo) para formar el grupo de unión. De esta manera, utilizando dos grupos metileno y un grupo S, se forma el enlazador - SCH2CH2-.

El... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

R-L-CO-X

(D

en el que R es un grupo hidrocarburo C1-24, preferentemente C17.19 insaturado que puede transportar hasta tres sustituyentes, comprendiendo dicho grupo hidrocarburo al menos 4 dobles enlaces no conjugados;

L es un grupo de unión formador de un puente de 1 a 5 átomos entre el grupo R y el carbonllo CO en el que L

comprende al menos un heteroátomo, por ejemplo, O, S, N, o SO; y

X es CHal3 o una de sus sales

Para uso en el tratamiento de la glomerulonefritls.

2. Un compuesto para uso según se reivindica en cualquier reivindicación anterior en el que dicho grupo hidrocarburo tiene de 5 a 7 dobles enlaces.

3. Un compuesto para uso según se reivindica en las reivindicaciones 1 a 2 en el que no se conjugan dobles enlaces con el grupo carbonilo.

4. Un compuesto para uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que todos los dobles enlaces están en la configuración cis o en el que todos los dobles enlaces están en la configuración cis excepto el doble enlace más próximo al carbonilo.

5. Un compuesto para uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el grupo de

unión L comprende -CH2-, -CH(alquilo C1.6)-, -N(alquilo C-i-e)-, -NH-, -S-, -O-, -CH=CH-, -CO-, -SO-, o -SO2- que se

pueden combinar entre sí en cualquier orden (químicamente significativo) para formar el grupo de unión, en el que L comprende al menos un heteroátomo.

6. Un compuesto para uso según se reivindica en cualquier reivindicación anterior en el que L es -NH2CH2, - NH(Me)CH2-, -SCH2-, o -SOCH2-.

7. Un compuesto para uso según se reivindica en la reivindicación 1 a 6 en el que X es CF3.

8. Un compuesto para uso según se reivindica en la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

en el que X es CHal3

9. Un compuesto para el uso según se reivindica en cualesquiera reivindicación anterior que tiene la fórmula (!)

**(Ver fórmula)**

SO COK

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

R-Y1-Y2-CO-X

en el que R y X son como se ha definido en la reivindicación 1; Y1 se selecciona entre O, S, NH, N(alquilo C1.6), SO o SO2 e Y2 es (CH2)n o CH(alquilo C-ue); en el que n es de 1 a 3, preferentemente 1.


 

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