Tiras finas de nicotina extrudidas en fundido.

Una tira fina extrudida en fundido que comprende:

del 10 al 80 % en peso de poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular de 70.

000 a 300.000 dalton;

del 5 al 50 % en peso de un alcohol de azúcar que tiene un punto de fusión de más de 75 ºC;

del 5 al 30 % en peso de polietilenglicol que tiene un peso molecular de 100 a 4.000 dalton;

del 1 al 30 % en peso de un polímero de carboxivinilo reticulado con un éter alílico de pentaeritritol; y

del 1 al 10 % en peso de una sal de adición de ácido orgánico de nicotina, en la que la tira fina tiene un espesor de entre 0,05 milímetros y 2,00 milímetros,

en la que el alcohol de azúcar es seleccionado de tal modo que su punto de fusión supere la temperatura más alta a la que se va a tratar la formulación durante la formación de la tira fina.

Tiras finas de nicotina extrudidas en fundido Antecedentes de la invención

La presente solicitud se refiere a tiras finas que contienen nicotina extrudidas en fundido que proporcionan la liberación mantenida de nicotina para su absorción yugal a través de la mucosa bucal.

Las películas comestibles o las películas que se disuelven en la boca se han usado en una variedad de aplicaciones, incluidas la administración de fármacos y vitaminas y la administración de refrescantes del aliento (véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. N° 5.948.43, 6.596.298 y la patente de EE. UU. N° 6.923.981.) Comúnmente, estas películas se fabrican por un procedimiento de moldeo en húmedo (véase la patente de EE. UU N° 7.425.292), pero también se ha sugerido que se pueden emplear técnicas de extrusión. (Véanse las patentes de EE. UU. N° RE33.93, 6.72.1 y 6.375.963.) La selección de materiales a usar en una tira fina, así como el planteamiento más adecuado para la fabricación de la tira fina, dependen del principio activo farmacéutico (PAF) a incluir en la tira y de los requisitos para su administración. Por ejemplo, si se pretende administrar el PAF en el estómago o el intestino, se desean una disolución y un paso por la boca rápidos. Por el contrario, en casos en los que la administración deseada es una administración transmucosa en la boca (por ejemplo, transyugal), se desea una disolución mucho más lenta. Además, la tira debe tener la capacidad de soportar (y liberar después) una cantidad suficiente del PAF y el PAF no debe resultar dañado o destruido en el procedimiento de fabricación.

Se conocen diversos productos que proporcionan nicotina a una persona en sustitución de la nicotina de los cigarrillos como parte de un programa para dejar de fumar. Incluyen parches transdérmicos que contienen nicotina (véase la patente de EE. UU. N° RE37.934), pulverizadores nasales (véase la patente de EE. UU. N° 6.596.74) y pastillas para chupar (véase la patente de EE. UU. N° 4.967.773) y chicles (véase la patente de EE. UU. N° 6.344.222) de nicotina.

En la publicación de patente de EE. UU. N° 29/98192 se analizan muchos de los desafíos relacionados con las formulaciones de tiras finas y se desvela una composición de tiras finas extrudidas. Se fabricaron ejemplos específicos de hidroxipropilcelulosa (HPC) con contenido en PAF que incluían tabaco o rapé. En la publicación no se proporciona información sobre el tiempo de disolución de estas tiras. En la patente de EE. UU. N° 4.764.378, se desvelan formas de dosificación oral para la administración transmucosa de fármacos, Incluida la nicotina, que comprenden un compuesto farmacéutico dispersado en una matriz erosionable que comprende de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 75 por ciento en peso de un componente de polietilenglicol de peso molecular bajo, de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 65 por ciento en peso de un componente de polietilenglicol de peso molecular medio o alto y de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 4 % por ciento en peso de un polímero auxiliar de peso molecular alto. Los polímeros auxiliares de peso molecular alto preferentes son el poli(óxido de etileno) y la polivinilpirrolidona, que mejoran la propiedades de moldeo de la matriz y proporcionan propiedades adhesivas que se activan con el agua a las composiciones para proporcionar una forma de dosificación oral.

En la publicación de patente de EE. UU. N° 28/2687 se devela una película hidrosoluble que comprende nicotina en la que se aplica un líquido que contiene nicotina a al menos una superficie de una película hidrosoluble preformada.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona procedimientos de extrusión en fundido para formar tiras finas y tiras finas que se disuelven en la boca para administrar nicotina a través de la mucosa bucal durante un período de tiempo adecuado para ayudar a dejar de fumar. Según la invención, la tira fina tiene un espesor de entre ,5 milímetros y 2, milímetros y comprende:

del 1 al 8 % en peso de poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular de 7. a 3. dalton;

del 5 al 5 % en peso de un alcohol de azúcar que tiene un punto de fusión de más de 75 °C;

del 5 al 3 % en peso de polietilenglicol que tiene un peso molecular de 1 a 4. dalton;

del 1 al 3 % en peso de un polímero de carboxivinilo reticulado con un éter alílico de pentaeritritol; y

del 1 al 1 % en peso de una sal de adición de ácido de nicotina.

Preferentemente, cada tira contiene de 1 a 8 mg de nicotina (equivalente de base libre), por ejemplo, 2 o 4 mg de nicotina. Preferentemente, las tiras finas tienen un tamaño que es adecuado para que el usuario las ingiera por vía oral (p. ej., de 22 mm x 16 mm a 22 mm x 37 mm). En otro modo de realización, se forma la tira de prueba de tal modo que la superficie total de la tira es de entre 1 cm2 y 2 cm2 (p. ej., de entre 1 cm2 y 1 cm2).

La tira fina se forma por un procedimiento de extrusión en fundido. El procedimiento incluye las etapas de: (I) formar una composición que comprende los componentes de la tira fina; (II) extrudir en fundido en caliente una hoja fina hasta que tenga un espesor de entre ,5 milímetros y 2, milímetros a partir de la composición; y (III) cortar la hoja fina en tiras finas. La temperatura de procesamiento durante las etapas (I), (II) y (III) no supera la

temperatura del punto de fusión del alcohol de azúcar.

En otro modo de realización, la presente Invención proporciona una tira fina que comprende:

del 1 al 8 % en peso de poll(óxldo de etlleno) que tiene un peso molecular de 7. a 3. dalton;

del 5 al 5 % en peso de un alcohol de azúcar que tiene un punto de fusión de más de 75 °C;

del 5 al 3 % en peso de polletllengllcol que tiene un peso molecular de 1 a 4. dalton;

del 1 al 3 % en peso de un polímero de carboxlvlnllo seleccionado del grupo que consiste en un polímero de

carboxlvlnllo reticulado con divinil gllcol o un polímero de carboxivinilo reticulado con un éter alílico de

pentaerltrltol; y

del 1 al 1 % en peso de un principio activo farmacéutico adaptado para su absorción transmucosa hacia el torrente circulatorio, en el que la tira fina tiene un espesor de entre ,5 milímetros y 2, milímetros.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el efecto de la formulación y el espesor de la película sobre el tiempo de disgregación de la película (ejemplos 1-4).

La figura 2 muestra el efecto del mantenimiento Isotérmico sobre el peso del bitartrato de nicotina dihidratado.

La figura 3 muestra la correlación del espesor de la película y el peso de la película de películas extrudidas en fundido que contienen bitartrato de nicotina dihidratado.

La figura 4 muestra el tiempo de disgregación de películas extrudidas en fundido que contienen bitartrato de nicotina dihidratado (n=3).

La figura 5 muestra la correlación del espesor de la película y el tiempo de disgregación de la película de películas extrudidas en fundido que contienen bitartrato de nicotina dlhldratado (ejemplos 5-9).

La figura 6 muestra la correlación del peso de la película y el tiempo de disgregación de la película de películas extrudidas en fundido que contienen bitartrato de nicotina dlhldratado (ejemplos 5-9).

La figura 7 muestra la potencia de películas extrudidas en fundido que contienen bitartrato de nicotina dlhldratado determinada por el procedimiento original.

La figura 8 muestra la dosis de bitartrato de nicotina dlhldratado de películas extrudidas.

La figura 9 muestra la correlación del peso de la película y la dosis de bitartrato de nicotina dihidratado de películas extrudidas en fundido (N=6).

La figura 1 muestra la correlación del espesor de la película y la dosis de bitartrato de nicotina dihidratado de películas extrudidas en fundido (N=8).

Descripción detallada de la invención

Los valores numéricos de la memoria descriptiva y las reivindicaciones de la presente solicitud, en particular los relativos a materiales polimérlcos, reflejan valores promedio para una composición que puede contener moléculas poliméricas individuales de diferentes características. Además, se ha de entender que los valores numéricos Incluyen valores numéricos que son ¡guales cuando se reducen al mismo número de cifras significativas y valores numéricos que difieren del valor Indicado menos que el error experimental de la técnica de medida usada para determinar el valor.

La referencia a lo largo de la memoria descriptiva a "un modo de realización", "otro modo de realización", "algunos modos de realización", etc. significa que un elemento... [Seguir leyendo]

1. Una tira fina extrudida en fundido que comprende:

del 1 al 8 % en peso de poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular de 7. a 3. dalton;

del 5 al 5 % en peso de un alcohol de azúcar que tiene un punto de fusión de más de 75 °C;

del 5 al 3 % en peso de polietilenglicol que tiene un peso molecular de 1 a 4. dalton;

del 1 al 3 % en peso de un polímero de carboxlvlnllo reticulado con un éter alíllco de pentaeritritol; y

del 1 al 1 % en peso de una sal de adición de ácido orgánico de nicotina, en la que la tira fina tiene un

espesor de entre ,5 milímetros y 2, milímetros,

en la que el alcohol de azúcar es seleccionado de tal modo que su punto de fusión supere la temperatura más alta a la que se va a tratar la formulación durante la formación de la tira fina.

2. La tira fina de la reivindicación 1, en la que el alcohol de azúcar comprende manitol o sorbitol.

3. La tira fina de la reivindicación 1, en la que la tira fina comprende:

del 25 al 55 % en peso de poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular de 1. a 2. dalton;

del 35 al 45 % en peso de un alcohol de azúcar que tiene un punto de fusión de más de 15 °C;

del 7 al 15 % en peso de polietilenglicol que tiene un peso molecular de 3 a 6 dalton;

del 5 al 15 % en peso de un polímero de carboxivinilo reticulado con un éter alíllco de pentaeritritol; y

del 2 al 6 % en peso de una sal de adición de ácido orgánico de nicotina.

4. La tira fina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además una solución tamponadora alcalina del grupo que consiste en fosfato de potasio monobásico, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico.

5. La tira fina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el polímero de carboxivinilo reticulado con un éter alílico de pentaeritritol es un polímero que se hincha en el agua.

6. La tira fina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el polímero de carboxivinilo reticulado con un éter alílico de pentaeritritol tiene una temperatura de transición vitrea de entre 1 °C y 11 °C en forma de polvo.

7. Un procedimiento de formación de una tira fina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, procedimiento que comprende las etapas de:

(I) formar una composición que comprende los componentes de la tira fina de poli(óxido de etileno), el alcohol de azúcar, el polietilenglicol, el polímero de carboxivinilo, la sal de adición de ácido orgánico de nicotina y, opcionalmente, la solución tamponadora alcalina de la reivindicación 4,

(II) extrudir en fundido una hoja fina hasta que tenga un espesor de entre ,5 milímetros y 2, milímetros a partir de la composición; y

(III) cortar la hoja fina en tiras finas;

en el que la temperatura de procesamiento durante las etapas (I), (II) y (III) no supera la temperatura del punto de fusión del alcohol de azúcar.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el alcohol de azúcar comprende manitol y la temperatura de la masa fundida durante las etapas (I), (II) y (III) no supera los 15 °C.

9. El procedimiento de las reivindicaciones 7 u 8, en el que el alcohol de azúcar comprende sorbitol y la temperatura de la masa fundida durante las etapas (I), (II) y (III) no supera los 9 °C.

1. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la temperatura de la masa fundida durante las etapas (I), (II) y (III) no supera los 8 °C.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 1, en el que la temperatura de la masa fundida durante las etapas (I), (II) y (III) no supera los 7 °C.

12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que la tira fina tiene un espesor de ,1 a ,8 milímetros.

13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en el que la composición es formada en una extrusora durante una etapa de extrusión en fundido en caliente (II), en el que una parte de la sal de adición de ácido orgánico de nicotina es introducida en la extrusora en una cuba corriente abajo de donde se introducen los demás componente de la tira fina.

14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en el que las etapas (I), (II) y (III) son

rea I izadas de tal modo que la tira fina tiene 2mg o 4mg de nicotina (equivalente de base libre).

15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, en el que la etapa de extrusión en fundido (II) incluye además calandrar el extrudido hasta un espesor de entre ,5 milímetros y 2, milímetros, o de ,1 a ,8 milímetros.