Solución de gemcitabina lista para ser infundida.

Una forma de dosificación de infusión de gemcitabina, que comprende al menos 100 mL de una solución estable de gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso en un recipiente de infusión,

en donde la solución está lista para ser infundida y en donde la forma de dosificación de infusión de gemcitabina se puede obtener, sometiendo la solución de gemcitabina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el recipiente de infusión lleno a la esterilización terminal.

Solución de gemcitabina lista para ser infundida Campo de la invención La presente invención provee una forma de dosificación de infusión de gran volumen de gemcitabina, que comprende una solución de gran volumen estable de gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso lleno en un recipiente de infusión de gran volumen, en donde la solución es lista para ser infundida.

Antecedentes de la invención La gemcitabina, un agente antineoplásico nucleósido de la pirimidina sintética provoca detención del ciclo celular inhibiendo la ribonucleótido reductasa y la síntesis de ADN. Se utiliza en el tratamiento de los diversos tipos de cáncer, tales como cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) cuando se administran sola o junto con cisplatino, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cuando se administra junto con paclitaxel, en el tratamiento de cáncer de ovario cuando se administra junto con carboplatino y en el tratamiento de cáncer de vejiga cuando se administra junto con cisplatino. Las inyecciones de clorhidrato de gemcitabina parenteral existentes están disponibles ya sea en forma de un polvo liofilizado estéril o una solución concentrada. Ninguna de estas formas se puede administrar directamente a un paciente, sino que requieren de manipulación. Es extremadamente importante que no se produzca contaminación microbiana durante esta manipulación y la naturaleza estéril del producto se conserve. Por lo tanto, el procedimiento requiere que el personal del hospital siga una técnica estéril recomendada. La desviación de la técnica estéril recomendada representa un riesgo para el paciente. Además, la manipulación manual tal como etapas de reconstitución, dilución e incorporación en un vehículo acuoso estéril apropiado para la infusión intravenosa puede resultar en que se administre una dosis equivocada o incluso en el error de la infusión de un fármaco diferente en casos donde al paciente se le prescribe quimioterapia de combinación con múltiples fármacos u otros errores de medicación.

Las preparaciones de gemcitabina necesarias para la administración parenteral están actualmente disponibles en forma de liofilizados (Gemzar®) , la cual debe ser reconstituida antes de la administración al paciente. Sin embargo, estas preparaciones liofilizadas tienen desventajas considerables. En primer lugar, el proceso de preparación de estos liofilizados es complicado y costoso. En segundo lugar, la reconstitución requiere etapas de trabajo adicionales y riesgos indeseables del personal involucrado. En particular, la reconstitución de soluciones de fármacos a partir de una sustancia seca puede dar lugar a lo que se ha llamado el " efecto retroaspersión", que puede dar lugar a una contaminación adicional y el riesgo del personal. Como se describió anteriormente, otros errores en la manipulación pueden conducir a problemas graves tales como la desviación en la concentración de la sustancia activa, o la contaminación microbiana. Además, se informó (Véase Physician Desk Reference, Gemzar) que la concentración máxima para Gemzar® después de la reconstitución, es 40 mg/mL. Se ha informado de que a concentraciones mayores que 40 mg/mL puede dar lugar a una disolución incompleta, y por lo tanto deben ser evitadas. Además, para los productos del tipo Gemzar® que requieren reconstitución, se deben tener las precauciones normales de seguridad en la preparación y la eliminación de la solución para infusión. La manipulación de tales productos tiene que ser llevada a cabo en una caja de seguridad. Se sugiere el uso de mono protector y guantes. Particularmente, el inserto del paquete dice que si ninguna caja de seguridad está disponible, el equipo debe ser suplementado con una máscara y gafas protectoras. Además, el inserto del paquete provee la precaución que durante el uso del producto concentrado, hay posibilidades de que la preparación pueda estar en contacto con los ojos, lo que puede causar irritación grave. Una vez más, ya que existe la intervención humana, hay posibilidades de que la solución se pueda derramar sobre la piel.

Un estudio de la técnica anterior revela que se han hecho intentos para resolver los problemas descritos anteriormente, pero ninguno de ellos ha conducido a una forma de dosificación de infusión de gran volumen de gemcitabina, en donde la forma de dosificación es una solución estable de una gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso en un recipiente de infusión de gran volumen. Por ejemplo, la Solicitud de Patente de Estados Unidos Número US20060089328 describe una composición farmacéutica inyectable que comprende una solución de gemcitabina con un pH de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 10 y una concentración de gemcitabina de aproximadamente 0.5 mg/mL a aproximadamente 16 mg/mL. Esta solicitud de patente describe una solución de gemcitabina, que se prepara por filtración aséptica que tiene 2 mL llenos en forma aséptica en viales de tapón perforable de 2 mL. Otra técnica anterior, US20060154891, menciona las soluciones de gemcitabina que son listas para su uso y concentrados de gemcitabina. Sin embargo, es de señalar que la solución "lista para su uso" es la que no se reconstituye a partir de un sólido, tal como un sólido cristalino o uno amorfo o un liofilizado, inmediatamente antes de que se administre a un paciente. Por lo tanto, esta técnica anterior enseña una solución lista para su uso, que tiene una etapa intermedia de dilución o mezcla antes de la administración.

Es importante señalar que el concentrado de la técnica anterior, necesita ser retirado y diluido con un vehículo apropiado para la infusión de una dosis apropiada. Los riesgos asociados con dicha manipulación, por ejemplo, la aparición de partículas o fármaco cristalino en el perfundido sigue siendo una posibilidad. Además, para las dosis más altas, tales como 1500 mg o por encima, se pueden requerir más de uno de los viales de la técnica anterior ya sea que tenga el polvo preconcentrado o el liofilizado, para conseguir la dosis en oposición a la solución lista para ser infundida única de la presente invención, que se puede administrar inmediatamente a los pacientes, con la dosis exacta. La presente invención permite al usuario evitar las etapas de usar más de un vial, de un recipiente parenteral de volumen pequeño, para llegar a dosis más altas que no son equivalentes en un solo vial.

La publicación PCT Número WO2007037793 (en adelante denominada como WO'793) enseña contenedores flexibles que tienen múltiples cámaras para que las soluciones incompatibles en los diferentes compartimentos estén aisladas y el recipiente permite una mezcla estéril selectiva para formar una formulación lista para ser infundida antes de la administración. Por lo tanto, una solución estable lista para ser infundida está ausente en cualquiera de las cámaras, en lugar de que se forme a una solución que puede ser inestable con el tiempo, antes de la administración y se administra inmediatamente.

Un problema particular encontrado con una solución de gemcitabina de gran volumen se revela en Xu et al (J. Am. Pharm. Assoc., Vol 39, No 4, July/August 1999, page no 509-513) . Los autores encontraron que cuando la gemcitabina liofilizada (Gemzar®-Eli Lilly and Company) se reconstituyó con vehículos acuosos y la solución de infusión se almacenó a 4 °C durante 14 días o más, aparecieron cristales de gemcitabina. Estos cristales no se disolvieron con el calentamiento a temperatura ambiente. Por lo tanto, la anterior solución de infusión de gran volumen formada durante la reconstitución era inestable. Los presentes inventores se desorientaron con los mismos problemas y las soluciones de infusión de gemcitabina mostraron presencia de cristales o partículas cuando se almacenaron de 2-8 °C o a temperatura ambiente. Los presentes inventores han encontrado ahora sorprendentemente una forma de dosificación de infusión de gran volumen de gemcitabina, en donde la forma de dosificación es una "solución estable" de gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso en un recipiente de infusión de gran volumen y en donde la solución está lista para ser infundida. La forma de dosificación de infusión de gran volumen de la presente invención es una solución de gemcitabina de gran volumen "estable" y "lista para ser infundida", lo que significa que la solución es estable en el tiempo, es estéril, tiene un volumen en exceso de 100 mL y puede ser administrada directamente por infusión intravenosa sin ninguna etapa intermedia de reconstitución o dilución o mezcla.

Por lo tanto, se puede decir que la presente invención resuelve la necesidad, no satisfecha, de una forma de dosificación de solución... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación de infusión de gemcitabina, que comprende al menos 100 mL de una solución estable de gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso en un recipiente de infusión, en donde la solución está lista para ser infundida y en donde la forma de dosificación de infusión de gemcitabina se puede obtener, sometiendo la solución de gemcitabina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el recipiente de infusión lleno a la esterilización terminal.

2. Una forma de dosificación de infusión como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el recipiente de infusión es un 10 recipiente polimérico de un solo compartimiento, libre de cloruro de polivinilo.

3. Una forma de dosificación de infusión como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el vehículo acuoso está libre de co-solventes.

4. Una forma de dosificación de infusión como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la solución tiene una concentración de gemcitabina de 5 mg por ml a 20 mg por ml.

5. Un kit que comprende una forma de dosificación de infusión que comprende al menos 100 mL de una solución estable de gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso en un recipiente polimérico de infusión recubierto con un sistema de embalaje secundario, en donde la solución lista para ser infundida y en donde la forma de dosificación de infusión de gemcitabina se puede obtener sometiendo la solución de gemcitabina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el recipiente de infusión lleno, a la esterilización terminal.

6. Un kit como se reivindica en la reivindicación 5, en donde la gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable está 25 presente en una concentración de 10 mg por ml y se llena en volúmenes que varían de 100 ml a 300 ml.

7. Un kit como se reivindica en la reivindicación 6, en donde el recipiente de infusión incluye 160 ml de solución estable de gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso y provee una dosis de 1600 mg de clorhidrato de gemcitabina por recipiente.

8. Un kit como se reivindica en la reivindicación 6, en donde el recipiente de infusión incluye 170 ml de solución estable de gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso y provee una dosis de 1700 mg de clorhidrato de gemcitabina por recipiente.

9. Un kit como se reivindica en la reivindicación 6, en donde el recipiente de infusión incluye 180 ml de solución estable de gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso y provee una dosis de 1800 mg de clorhidrato de gemcitabina por recipiente.

10. Un kit como se reivindica en la reivindicación 6, en donde el recipiente de infusión incluye 190 ml de solución estable de gemcitabina o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso y provee una dosis de 1900 mg de clorhidrato de gemcitabina por recipiente.

11. Un método para preparar una forma de dosificación de infusión, el método que comprende las etapas de:

a) disolver la gemcitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en al menos 100 mL de un vehículo acuoso para formar una solución;

b) ajustar el pH de la solución de 6.0 a 8.0;

c) llenar la solución en un recipiente de infusión; y d) someter la solución en el recipiente de infusión a la esterilización terminal 11