Sistemas de suministro tópico para uso oftálmico.

Una solución oftálmica acuosa que comprende nanomicelas en un amortiguador fisiológicamente aceptable,

que tiene un pH de 5.0 a 8.0, en donde la dexametasona en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0.1% p/v a aproximadamente 1.00% p/v se solubiliza a través de atrapamiento en un núcleo hidrofóbico micelar mixto con una corona compuesta de cadenas hidrofílicas que se extienden a partir del núcleo hidrofóbico en donde las nanomicelas comprenden vitamina E polietilenglicol succinato de tocoferol (TPGS) a una concentración en el intervalo de aproximadamente 2.0% p/v a aproximadamente 5.0% p/v estabilizado con octoxinol-40 a una concentración en el intervalo de aproximadamente 1.0% p/v a aproximadamente 3.0 % p/v.

Sistemas de suministro tópico para uso oftálmico

Campo

Las modalidades descritas en la presente invención se refieren a los sistemas de suministro tópico, y más particularmente a las formulaciones nanomicelares mixtas de corticosteroides y métodos para tratar enfermedades que afectan los segmentos

oculares posteriores.

Antecedentes

El mercado oftálmico incluye afecciones frontales del ojo tal como glaucoma, donde los fármacos se pueden suministrar usando gotas oculares y otras formulaciones oftálmicas convencionales; y enfermedades de la retina que afectan el vitreo o parte posterior del ojo, tales como degeneración macular asociada a la edad (AMD) y edema macular del diabético (DME), que son las principales causas de la pérdida de visión en el mundo occidental.

La enfermedad y lesión en la superficie anterior del ojo son las principales causas de visitas a los médicos que cuidan de los ojos en los Estados Unidos. Estas enfermedades y lesiones se encuentran entre las afecciones más dolorosas de los ojos y pueden conducir a la discapacidad y la ceguera. Los principales problemas clínicos de la superficie del ojo incluyen el secado superficie ocular, alteraciones de la película lagrimal, y las complicaciones asociadas; heridas de la superficie ocular con patología y cicatriz resultante; distrofias de disfunción de la córnea y enfermedad hereditaria; enfermedad inflamatoria; e infecciones oculares externas. Enfermedades y lesiones oculares pueden tener síntomas que van desde picazón, ojos llorosos, a deterioro de la visión. Por lo tanto, es importante ocuparse de los problemas de los ojos de inmediato, ya que algunas enfermedades pueden empeorar progresivamente o incluso desencadenar otros serios problemas. La mayoría manejo farmacológico de la enfermedad ocular incluye la aplicación tópica de soluciones en la superficie del ojo en forma de gotas. A pesar de que una proporción relativamente pequeña de una dosis de fármaco tópicamente aplicada alcanza el segmento anterior de los tejidos oculares, las formulaciones tópicas continúan siendo eficaces, en gran parte debido a las altas concentraciones de fármacos que se administran.

La enfermedad y lesión en los tejidos del segmento posterior del ojo, incluyendo la retina y la coroides, se involucra en muchas de las enfermedades más comunes que causan ceguera en el mundo industrializado. La degeneración macular asociada a la edad (AMD) ¡mpacta sólo en más de 1 millones de estadounidenses. La pérdida de visión severa de AMD y otras enfermedades que afectan al segmento posterior, incluyendo retinopatía diabética, glaucoma, retinitis pigmentosa responden por la mayoría de los casos de ceguera irreversible mundial. En la actualidad, el tratamiento de la enfermedad del segmento posterior está limitado en gran medida por la dificultad en el suministro de las dosis eficaces de fármacos a los tejidos objetivos en la parte posterior del ojo. Mientras que nuevos fármacos han surgido para el tratamiento de estas enfermedades, el estándar de cuidado actual es la administración por inyección directa en el vitreo. Este tipo de régimen no sólo es difícil para los pacientes que sufren, sino que conlleva un riesgo cada vez mayor de daño e infección tisular. Las gotas tópicas raramente lo hacen en la parte posterior del ojo y una barrera hemato-ocular evita que los fármacos administrados sistémicamente penetren el tejido ocular.

WO 29/48929 A1 describe composiciones oftálmicas que comprenden inhibidores de la calcineurina o inhibidores de mTOR. Las composiciones incluyen un inhibidor de la calcineurina o un inhibidor de mTOR; un primer surfactante con un índice HLB mayor que aproximadamente 1; y un segundo surfactante con un índice HLB mayor que aproximadamente 13. Las composiciones forman micelas mixtas."

Resumen

Las modalidades descritas en la presente invención se refieren a los sistemas de suministro tópico para uso oftálmico, que incluyen las formulaciones nanomicelares mixtas de corticosteroides y su uso para tratar enfermedades que afectan los segmentos oculares posteriores.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una solución oftálmica acuosa que comprende nanomicelas en un tampón fisiológicamente aceptable, que tiene un pH de 5. a 8., en donde se solubiliza la dexametasona a una concentración en el intervalo de aproximadamente.1 % p/v a aproximadamente 1. % p/v a través del atrapamiento en un núcleo hidrofóbico micelar mixto con una corona compuesta de cadenas hidrófilas que se extienden desde el núcleo hidrofóbico, en donde las nanomicelas comprenden la vitamina E succinato de tocoferol polietilenglicol

(TPGS) en una concentración en el intervalo de aproximadamente 2.% p/v a aproximadamente 5.% p/v estabilizadas con octoxinol-4 a una concentración en el intervalo de aproximadamente 1. % p/v a aproximadamente 3. % p/v. En una modalidad, la solución oftálmica acuosa tiene un pH de 6.6 a 7..

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona la formulación de colirios que comprende:

dexametasona a una concentración en el intervalo de aproximadamente.1 % p/v a aproximadamente 1. % p/v; vitamina E polietilenglicol succinato de tocoferol (TPGS) a una concentración en el intervalo de aproximadamente 2. % p/v a aproximadamente 5. % p/v; y

octoxinol-4 a una concentración en el intervalo de aproximadamente 1. % p/v a aproximadamente 3. %, p/v, en donde se solubiliza la dexametasona a través del atrapamiento en un núcleo hidrofóbico micelar mixto de vitamina E TPGS y el octoxinol-4. Puede ser que después de la administración de una dosis única de la formulación de colirios a un conejo, los niveles de dexametasona tisular en la retina-coroides posterior son equivalentes a concentraciones de al menos 3 ng/g.

Una solución oftálmica acuosa o una formulación de colirios de la invención pueden ser para uso en el tratamiento de una afección ocular de la parte posterior del ojo.

De acuerdo con tercer aspecto de la invención, se proporciona un estuche que comprende:

una dosis única de una solución oftálmica acuosa que comprende nanomicelas en un tampón fisiológicamente aceptable, que tiene un pH de 5. a 8., en donde se solubiliza la dexametasona a una concentración en el intervalo de aproximadamente.1 % p/v a aproximadamente 1. % p/v a través del atrapamiento en un núcleo hidrofóbico micelar mixto con una corona compuesta de cadenas hidrófilas que se extienden desde el núcleo hidrofóbico, en donde las nanomicelas comprenden la vitamina E succinato de tocoferol polietilenglicol (TPGS) en una concentración en el intervalo de aproximadamente 2.% p/v a aproximadamente 5.% p/v estabilizadas con octoxinol-4 a una concentración en el intervalo de aproximadamente 1. % p/v a aproximadamente 3. % p/v en donde, la dosis única está contenida dentro de un vial preparado a partir de un material de envasado farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la dosis única es aproximadamente 5 pL.

Se describe además en la presente invención un método para tratar una afección ocular de la parte posterior del ojo que incluye administrar a un ojo de un paciente una cantidad eficaz de una solución oftálmica acuosa que comprende nanomicelas en un tampón fisiológicamente aceptable, que tiene un pH de 5. a 8., en donde un corticosteroide en una concentración en el intervalo de aproximadamente.1 % p/v a aproximadamente 1. % p/v se solubiliza a través del atrapamiento en un núcleo hidrofóbico micelar mixto con una corona compuesta de cadenas hidrófilas que se extienden desde el núcleo hidrofóbico, en donde las nanomicelas comprenden la vitamina E TPGS en una concentración en el intervalo de aproximadamente 2. % p/v a aproximadamente 5. % p/v estabilizadas con octoxinol-4 en una concentración en el intervalo de aproximadamente 1. % p/v a aproximadamente 3. % p/v.

Se describe además en la presente invención un método para tratar una enfermedad de la parte posterior del ojo que incluye aplicar tópicamente una formulación de la presente descripción al ojo, la formulación que comprende una solución acuosa de nanomicelas cargadas con corticosteroides; transportar las nanomicelas-cargadas con corticosteroides por difusión pasiva a través de los canales/poros acuosos de la esclerótica; transportar las nanomicelas-cargadas con corticosteroides por endocitosis a través de la coroides en el lado basolateral del epitelio pigmentario de la retina; descargar el corticosteroide de las nanomicelas en el epitelio pigmentario de la retina; y tratar la enfermedad de la parte posterior del ojo.

Breve descripción de las figuras

Las modalidades actualmente descritas se explicarán más aun con referencia... [Seguir leyendo]

1. Una solución oftálmica acuosa que comprende nanomicelas en un amortiguador fisiológicamente aceptable, que tiene un pH de 5. a 8., en donde la dexametasona en una concentración en el intervalo de aproximadamente.1% p/v a aproximadamente 1.% p/v se solubiliza a través de atrapamiento en un núcleo hidrofóbico micelar mixto con una corona compuesta de cadenas hidrofílicas que se extienden a partir del núcleo hidrofóbico en donde las nanomicelas comprenden vitamina E polietilenglicol succinato de tocoferol (TPGS) a una concentración en el intervalo de aproximadamente 2.% p/v a aproximadamente 5.% p/v estabilizado con octoxinol-4 a una concentración en el intervalo de aproximadamente 1.% p/v a aproximadamente 3. % p/v.

2. La solución acuosa oftálmica de la reivindicación 1 en donde el pH está en un intervalo de aproximadamente 6.6 a aproximadamente 7..

3. Una formulación de colirio que comprende:

dexametasona a una concentración en el intervalo de aproximadamente.1 % p/v a aproximadamente 1. % p/v; vitamina E polietilenglicol succinato de tocoferol (TPGS) a una concentración en el intervalo de aproximadamente 2. % p/v a aproximadamente 5. % p/v; y

octoxinol-4 a una concentración en el intervalo de aproximadamente 1. % p/v a aproximadamente 3. %, p/v, en donde la dexametasona se solubiliza a través de atrapamiento en un núcleo hidrofóbico micelar mixto de la vitamina E TPGS y el octoxinol-4.

4. La solución oftálmica acuosa de la reivindicación 1 o la formulación de colirio de la reivindicación 3 en donde la concentración de la dexametasona es de aproximadamente.5 % p/v a aproximadamente.25% p/v.

5. La solución oftálmica acuosa de la reivindicación 1 o la formulación de colirio de la reivindicación 3 en donde la concentración de la vitamina E TPGS es de aproximadamente 4. % p/v a aproximadamente 5.% p/v.

6. La solución oftálmica acuosa de la reivindicación 1 o la formulación de colirio de la reivindicación 3 en donde la concentración del octoxinol-4 es de aproximadamente 1.5 % p/v a aproximadamente 2.5% p/v.

7. La formulación de colirio de la reivindicación 3 en donde la dexametasona está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente.1% en peso p/v, la vitamina E TPGS está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 4.5% p/v, y el octoxinol -4 está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 2.% p/v.

8. Un estuche que comprende:

una dosis unitaria de una solución oftálmica acuosa que comprende nanomicelas en un amortiguador fisiológicamente aceptable, que tiene un pH de 5. a 8., en donde la dexametasona en una concentración en el intervalo de aproximadamente.1 % p/v a aproximadamente 1. % p/v se solubiliza a través de atrapamiento en un núcleo hidrofóbico micelar mixto con una corona compuesta de cadenas hidrofílicas que se extienden a partir del núcleo hidrofóbico, en donde las nanomicelas comprenden vitamina E polietilenglicol succinato de tocoferol (TPGS) a una concentración en el intervalo de aproximadamente 2.% p/v a aproximadamente 5.% p/v estabilizado con octoxinol-4 a una concentración en el intervalo de aproximadamente 1.% p/v a aproximadamente 3. % p/v, en donde la dosis unitaria está contenida dentro de un vial preparado a partir de un material envasado farmacéuticamente aceptable.

9. El estuche de la reivindicación 8 en donde la dosis unitaria es de aproximadamente 5 pL.

1. El estuche de la reivindicación 8 en donde la dexametasona está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente.1% en peso p/v, la vitamina E TPGS está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 4.5% p/v, y el octoxinol -4 está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 2.% p/v.

11. El estuche de la reivindicación 8 en donde el material envasado farmacéuticamente aceptable es polietileno de baja densidad o polietileno de alta densidad.

12. Una solución acuosa oftálmica o una formulación de colirio de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento de una afección ocular de la parte posterior del ojo.