Sensibilidad a inhibidores de la angiogénesis.

Bevacizumab para su uso en mejorar la supervivencia global de un paciente que padece cáncer en el que se determina,

de una muestra del paciente, si el paciente que padece dicho cáncer tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9554316 (SEC ID Nº 1), en el que la posición 51 es G, y por medio del cual el bevacizumab se administra a dicho paciente que tiene dicho alelo de variante del gen de VEGFR-1.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/004761.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: CARMELIET, PETER, SCHERER, STEFAN, DELMAR,PAUL, FOERNZLER,DOROTHEE, LAMBRECHTS,DIETHER.

Fecha de Publicación: 1 de Abril de 2015.

Clasificación Internacional de Patentes:

C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.

PDF original: ES-2536195_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Sensibilidad a inhibidores de la angiogénesis

La presente invención se refiere a bevacizumab para su uso en mejorar la supervivencia global o la supervivencia libre de progresión de un paciente que padece cáncer en el que se determina de una muestra del paciente si el paciente que padece dicho cáncer tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9554316 (SEC ID N° 1), en el que la posición 51 es G, y por medio del cual se administra bevacizumab a dicho paciente que tiene dicho alelo de variante del gen de VEGFR-1.

La presente invención también se refiere a bevacizumab para su uso en una pauta de quimioterapia para un paciente que padece cáncer en el que se determina de una muestra del paciente si un paciente que padece dicho cáncer tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9554316 (SEC ID N° 1), en el que la posición 51 es G, y por medio del cual se administra bevacizumab al paciente que tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1.

La presente invención se refiere además a un método /n v/fro para la identificación de un paciente que responde a o un paciente sensible a bevacizumab, comprendiendo dicho método determinar de una muestra del paciente si un paciente que padece cáncer tiene el alelo de vahante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9554316 (SEC ID N° 1), en el que la posición 51 es G, por medio del cual la presencia de dicho alelo del gen de VEGFR-1 es indicativa de un paciente que responde o es indicativa de una sensibilidad del paciente a bevacizumab. La invención también se refiere al uso de un kit para llevar a cabo un método tal, en el que el kit comprende cebadores o sondas que pueden determinar la presencia del alelo de vahante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9554316 (SEC ID N°: 1).

Además, la invención se refiere al uso de cebadores y/o sondas para predecir la respuesta a o sensibilidad a terapia con bevacizumab de un paciente que padece o que se sospecha que padece cáncer pancreático metastásico o cáncer de células renales en el que los cebadores y/o sondas pueden detectar el alelo de vahante de rs9554316 (SEC ID N° 1), por medio del cual una G en la posición 51 de rs9554316 (SEC ID N° 1) es indicativa de una respuesta del paciente o sensible a terapia con bevacizumab.

La angiogénesis contribuye a enfermedades benignas y malignas tales como el desarrollo de cáncer y, especialmente en cáncer, es necesaria para el crecimiento tumoral primario, invasividad y metástasis. Con el fin de crecer, un tumor debe someterse a cambio angiogénico. Se requiere factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para inducir este cambio angiogénico. VEGF y los genes en la ruta de VEGF se consideran importantes mediadores de la progresión del cáncer. La familia del gen de VEGF incluye el gen de VEGF, también denominado VEGFA, incluyendo homólogos para VEGF factor de crecimiento placentario (P1GF), VEGFB, VEGFC, VEGFD, los receptores de VEGF, que incluyen VEGFR-1 y VEGFR-2 (también denominados FLT1 y FLK1/KDR, respectivamente), los inductores de VEGF, que incluyen factores inducibles por hipoxia HIF1a, HIF2ot, y los sensores de oxígeno PHD1, PHD2 y PHD3.

La importancia de esta ruta en el crecimiento de células del cáncer y la metástasis ha conducido al desarrollo de agentes antiangiogénesis para su uso en terapia contra el cáncer. Estas terapias incluyen, entre otros, bevacizumab, pegaptanib, sunitinib, sorafenib y vatalanib. A pesar de la supervivencia significativamente prolongada obtenida con los inhibidores de la angiogénesis, tales como bevacizumab, los pacientes todavía mueren de cáncer. Además, no todos los pacientes responden a la terapia inhibidora de la angiogénesis. El mecanismo subyacente a la no sensibilidad sigue siendo desconocido. Además, la terapia inhibidora de la angiogénesis está asociada a efectos secundarios, tales como perforación gastrointestinal, trombosis, hemorragia, hipertensión y proteinuria.

Schneider, Bryan P., et al. ("Association of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 genetic polymorphisms with outcome ¡n a trial of paclitaxel compared with paclitaxel plus bevacizumab ¡n advanced breast cáncer: ECOG 2100". Journal of Clinical Oncology 26.28 (2008): 4672-4678) desvelan una asociación entre el genotipo de VEGF y la mediana de la supervivencia global, además de hipertensión de grado 3 o 4 si se usa bevacizumab en cáncer de mama metastásico.

Por consiguiente, existe la necesidad de métodos de determinar qué pacientes responden particularmente bien a la terapia inhibidora de la angiogénesis.

Por tanto, la presente divulgación proporciona un método para mejorar la supervivencia global de un paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implican angiogénesis fisiológica y patológica mediante el tratamiento con un inhibidor de la angiogénesis, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:

(a) determinar de una muestra del paciente si el paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica tiene uno o más alelos de vahante del gen de VEGFR-1; y

(b) administrar un inhibidor de la angiogénesis al paciente que tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1.

La enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica puede ser cáncer pancreático. El Inhibidor de la angiogénesis puede ser bevacizumab.

Por consiguiente, la presente divulgación se refiere a un método para mejorar la supervivencia global de un paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica mediante tratamiento con un Inhibidor de la angiogénesis, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:

(a) obtener una muestra de un paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica;

(b) determinar si el paciente tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1; y

VEGFR-1.

La enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica puede ser cáncer pancreático. El Inhibidor de la angiogénesis puede ser bevacizumab.

Por tanto, la presente divulgación se refiere a un método para mejorar la supervivencia libre de progresión de un paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica mediante tratamiento con un inhibidor de la angiogénesis, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:

(b) administrar un Inhibidor de la angiogénesis al paciente que tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1.

La enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica puede ser cáncer pancreático o cáncer de células renales. El inhibidor de la angiogénesis puede ser bevacizumab.

La presente divulgación se refiere a un método para mejorar la supervivencia libre de progresión de un paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica mediante tratamiento con un Inhibidor de la angiogénesis, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:

(a) obtener una muestra de un paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica;

(b) determinar si el paciente tiene uno o más alelos de vahante del gen de VEGFR-1; y

La presente divulgación proporciona un método /n v/fro para la identificación de un paciente que responde a o un paciente sensible a un Inhibidor de la angiogénesis, comprendiendo dicho método determinar de una muestra del paciente si el paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica tiene uno o más alelos de vahante del gen de VEGFR-1 por medio de los cuales la presencia del uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1 es indicativa de un paciente que responde o es indicativo de una sensibilidad del paciente al inhibidor... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Bevacizumab para su uso en mejorar la supervivencia global de un paciente que padece cáncer en el que se determina, de una muestra del paciente, si el paciente que padece dicho cáncer tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9554316 (SEC ID N° 1), en el que la posición 51 es G, y por medio del cual el bevacizumab se administra a dicho paciente que tiene dicho alelo de variante del gen de VEGFR-1.

2. Bevacizumab para su uso en mejorar la supervivencia libre de progresión de un paciente que padece cáncer en el que se determina, de una muestra del paciente, si el paciente que padece dicho cáncer tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9554316 (SEC ID N° 1), en el que la posición 51 es G, y por medio del cual el bevacizumab se administra a dicho paciente que tiene dicho alelo de variante del gen de VEGFR-1.

3. Bevacizumab para su uso en una pauta de quimioterapia para un paciente que padece cáncer en el que se determina, de una muestra del paciente, si un paciente que padece dicho cáncer tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9554316 (SEC ID N° 1), en el que la posición 51 es G, y por medio del cual bevacizumab se administra al paciente que tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1.

4. El bevacizumab para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la muestra del paciente es una muestra de sangre.

5. El bevacizumab para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que bevacizumab se administra como co-tratamlento con un agente qulmloterapéutlco o pauta de quimioterapia.

6. El bevacizumab para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el paciente está siendo co-tratado con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, 5- fluorouracllo, leucovorlna, ¡rlnotecan, gemcltablna-erlotlnlb y agentes qulmloterapéutlcos basados en platino.

7. El bevacizumab para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el cáncer es cáncer pancreático.

8. El bevacizumab para su uso en un método de la reivindicación 7, en el que el paciente está siendo co-tratado con terapia de gemcitablna-erlotlnlb.

9. El bevacizumab para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que el cáncer es cáncer de células renales.

10. El bevacizumab para su uso en un método según la reivindicación 9, en el que el paciente está siendo co-tratado con terapia de Interferón alfa.

11. El bevacizumab para su uso en un método según la reivindicación 7 u 8, que comprende además determinar si el paciente tiene más alelos de variante del gen de VEGFR-1 seleccionados del grupo que consiste en:

(a) rs9582036 (SEC ID N° 2), en el que la posición 51 es A,

(b) rs9513070 (SEC ID N° 3), en el que la posición 51 es A; y

12. El bevacizumab para su uso en un método según la reivindicación 9 o 10, que comprende además determinar si el paciente tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9513070 (SEC ID N° 3), en el que la posición 51 es A.

13. Un método /n v/fro para la Identificación de un paciente que responde a o un paciente sensible a bevacizumab, comprendiendo dicho método determinar, de una muestra del paciente, si un paciente que padece cáncer tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9554316 (SEC ID N° 1), en el que la posición 51 es G, por medio del cual la presencia de dicho alelo del gen de VEGFR-1 es Indicativa de un paciente que responde o es Indicativo de una sensibilidad del paciente a bevacizumab.

14. El método /n v/fro según la reivindicación 13, en el que la muestra del paciente es una muestra de sangre.

15. El método /n v/fro según la reivindicación 13 o 14, en el que el cáncer es cáncer pancreático.

16. El método /n v/fro según la reivindicación 13 o 14, en el que el cáncer es cáncer de células renales.

17. El método /n v/fro según la reivindicación 15, que comprende además determinar si el paciente tiene más alelos de variante del gen de VEGFR-1 seleccionados del grupo que consiste en:

(a) rs9582036 (SEC ID N° 2), en el que la posición 51 es A,

(b) rs9513070 (SEC ID N° 3), en el que la posición 51 es A; y

18. El método /n v/fro según la reivindicación 16, que comprende además determinar si el paciente tiene el alelo de 5 variante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9513070 (SEC ID N° 3), en el que la posición 51 es A.

19. Uso de cebadores y/o sondas para predecir la respuesta a o sensibilidad a la terapia con bevacizumab de un paciente que padece o que se sospecha que padece cáncer pancreático metastásico o cáncer de células renales en el que los cebadores y/o sondas pueden detectar el alelo de vahante de rs9554316 (SEC ID N° 1), por medio del

10 cual una G en la posición 51 de rs9554316 (SEC ID N° 1) es indicativa de una respuesta del paciente o sensible a terapia con bevacizumab.

20. Uso de un kit para llevar a cabo los métodos según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, que

comprende cebadores o sondas que pueden determinar la presencia del alelo de variante del gen de VEGFR-1

15 correspondiente a rs9554316 (SEC ID N° 1).

21. El uso de la reivindicación 20, en el que

(a) los cebadores se seleccionan del grupo que consiste en SEC ID N° 25 y SEC ID N° 26; o 20 (b) las sondas se seleccionan del grupo que consiste en SEC ID N° 27, SEC ID N° 28 o SEC ID N° 29.

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