Sal de adición de ácido de irinotecán.

Un método para producir una sal de adición de ácido metanosulfónico de irinotecán consistente en suspender irinotecán en un alcohol inferior,

agua o un alcohol inferior acuoso, para así formar una suspensión; añadir a continuación a la suspensión ácido metanosulfónico, para así formar una mezcla, y añadir posteriormente acetonitrilo, acetona o un solvente mixto de acetonitrilo-acetona a la mezcla, para así cristalizar la sal, o liofilizar la mezcla.

Sal de adición de ácido de irinotecán Campo técnico La presente invención se relaciona con una nueva sal de adición de ácido de irinotecán que exhibe una excelente solubilidad y absorbabilidad peroral y que puede proporcionar un producto farmacológico acuoso estable.

Técnica anterior Se conocen sales de amonio del irinotecán gracias a JP 61.085.319.

La camptotecina (CPT) es un alcaloide contenido en las hojas y la corteza de Camptotheca acuminata (origen chino) y otras plantas. El irinotecán (clorhidrato de 7-etil-10-[4- (1-piperidino) -1-piperidino]carboxioxicamptotecina) (CPT-11) (Documento de patente 1) , que es un derivado semisintético de la camptotecina, es una substancia particularmente importante, ya que el irinotecán mantiene una gran actividad antitumoral que se origina gracias a la camptotecina y exhibe una reducida toxicidad. Se sabe que CPT-11 se metaboliza en el organismo para dar 7-etil-10hidroxicamptotecina (SN-38) (Documento de patente 2) , que es un derivado semisintético, por lo que exhibe una relevante actividad.

En general, las camptotecinas tales como CPT-11 son administradas intravenosamente a pacientes que lo necesiten. Por lo tanto, estos compuestos son comercializados como inyecciones que han sido ajustadas para hacerlas isotónicas mediante el uso de un agente, tal como sorbitol, y se emplean en la práctica. Se han hecho diversos intentos por formular las camptotecinas en diferentes preparaciones. Por ejemplo, se conocen un fármaco de liberación controlada que contiene un derivado de camptotecina incorporado en un copolímero de colágenometacrilato de 2-hidroxietilo (Documento de patente 3) y un fármaco de liberación controlada que contiene una camptotecina o un derivado de la misma llevados por un copolímero de poli (ácido láctico-ácido glicólico) (Documento de patente 4) .

Sin embargo, como la CPT-11 tiene una escasa solubilidad en agua, un producto farmacológico acuoso de la misma necesita ser preparado por calentamiento, lo cual no resulta preferible. Por lo tanto, existe una demanda de desarrollo de un nuevo derivado de irinotecán que tenga una gran solubilidad en agua y que permita la producción de productos farmacológicos acuosos sin calentamiento, con el fin de simplificar las etapas de producción del fármaco. Documento de patente 1: JP-B-1991-4077 Documento de patente 2: JP-B-1987-47193 Documento de patente 3: JP-A-1995-277981 Documento de patente 4: JP-A-1998-17472

Divulgación de la invención Problemas que la invención ha de resolver Así, un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de irinotecán que no requiera un proceso de calentamiento durante la producción de productos farmacológicos acuosos y que pueda proporcionar productos farmacológicos en los que el derivado esté establemente disuelto en agua.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado amplios estudios con objeto de alcanzar el objetivo antes mencionado y han visto que una sal de adición de ácido de irinotecán obtenida a partir de un ácido específico exhibe una excelente solubilidad en agua y que el uso de la sal de adición de ácido permite la producción de un producto farmacológico acuoso de la misma sin un proceso de calentamiento. Los inventores han visto también que la sal de adición de ácido de irinotecán exhibe una excelente absorbabilidad peroral y, por lo tanto, es útil para producir un producto farmacológico peroral.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para producir una sal de adición de ácido metanosulfónico de irinotecán según la reivindicación 1.

La presente invención proporciona además un cristal de una sal de adición de ácido metanosulfónico de irinotecán según la reivindicación 3.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que contiene una sal de adición de ácido metanosulfónico de irinotecán según la reivindicación 4.

Efectos de la invención Dado que la sal de adición de ácido de irinotecán usada en la presente invención tiene una excelente solubilidad en agua, se puede disolver el irinotecán en agua a una elevada concentración sin realizar un procedimiento de calentamiento durante la preparación de un producto farmacológico acuoso del mismo, produciendo así un producto acuoso de irinotecán de alta concentración y estable. Además, la sal de adición de ácido de irinotecán de la presente invención tiene una excelente absorbabilidad peroral y puede hacerse con ella un producto farmacológico peroral.

Mejores modos de realización de la invención La sal de adición de ácido de irinotecán usada en la presente invención es una sal de adición de ácido metanosulfónico de irinotecán, ya que estas sales pueden ser producidas como cristales y exhiben una gran solubilidad en agua.

La sal de adición de ácido de irinotecán usada en la presente invención puede ser producida mediante, por ejemplo, un procedimiento que incluye la suspensión en un alcohol inferior, agua o un alcohol inferior acuoso; a continuación, la adición de ácido metanosulfónico a la suspensión para formar así una mezcla, y posteriormente la adición a la mezcla de acetonitrilo, acetona o un solvente mixto de acetonitrilo-acetona, para así cristalizar la sal, o la liofilización de la mezcla.

El alcohol inferior empleado en la invención es preferiblemente un alcohol C1 a C5, más preferiblemente un alcohol C1 a C3, siendo particularmente preferido el metanol. No se impone ninguna limitación en particular sobre la razón de mezcla entre alcohol inferior y agua en el alcohol inferior acuoso, y la razón de mezcla de alcohol inferior a agua en peso es preferiblemente 1:4, más preferiblemente 1:1. Es preferible usar de 0, 05 a 50 ml, más preferiblemente de 0, 1 a 10 ml, del solvente para la formación de la sal de adición de ácido, el cual es un alcohol inferior, agua o un alcohol inferior acuoso, con respecto a 1 g de irinotecán.

Teóricamente, se añade el ácido en una cantidad equimolar a la cantidad de irinotecán. Desde el punto de vista del rendimiento y de otros factores, la cantidad de ácido es preferiblemente de 1, 0 a 1, 2 eq., más preferiblemente de 1, 0 a 1, 05 eq.

No se impone ninguna limitación en particular sobre las condiciones en las que se lleva a cabo la mezcla del irinotecán y el ácido. Por ejemplo, se agita el solvente a una temperatura de 0 a 40º C (preferiblemente de 5 a 30º C) hasta que el irinotecán se disuelve en el solvente. En caso de añadir el ácido teóricamente en una cantidad equimolar o superior con respecto a la cantidad (1 g) de irinotecán, la agitación es preferiblemente llevada a cabo a una temperatura de 5 a 30º C en dos horas, más preferiblemente en una hora.

Después de la mezcla del irinotecán y del ácido antes mencionado, se añade solvente de cristalización a la mezcla, para así cristalizar la sal de adición de ácido de irinotecán de interés, o bien se liofiliza la mezcla de reacción para la formación de la sal, mediante lo cual se puede producir la sal de adición de ácido de irinotecán de interés.

La cantidad del solvente que se añade para cristalizar el irinotecán al que se ha añadido ácido, siendo el solvente acetonitrilo, acetona o un solvente mixto de acetonitrilo-acetona, es preferiblemente de 1 a 300 ml, más preferiblemente de 15 a 170 ml, con respecto a 1 g de irinotecán. No se impone ninguna limitación en particular sobre la razón de mezcla entre acetonitrilo y acetona, y la razón de mezcla en peso de acetonitrilo a acetona es preferiblemente 1:1, más preferiblemente 1:2.

En un modo preferido, la cristalización es realizada a una temperatura de 20 a 30º C durante 20 a 30 horas, más preferiblemente a 25º C durante 24 horas, bajo agitación. Con objeto de acelerar la cristalización, se puede añadir un cristal semilla de una sal de adición de ácido de irinotecán correspondiente. Se separa la sal de adición de ácido de irinotecán así formada por filtración a través de papel de filtro, un filtro de membrana, etc., y, si es necesario, se puede secar la sal a una temperatura de 15 a 25º C y adicionalmente a temperatura ambiente bajo vacío, por ejemplo, con una bomba de evacuación. No se impone ninguna limitación en particular sobre las condiciones de secado, y se puede llevar a cabo el secado a temperatura ambiente a presión reducida de 2 a 6 mmHg (preferiblemente 4 mmHg) .

No se impone ninguna limitación en particular sobre el método de liofilización, y se puede emplear cualquier método convencional. Preferiblemente, se seca una solución congelada por medio de un aparato de liofilización a una temperatura de 15 a 25º C, más preferiblemente a temperatura... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir una sal de adición de ácido metanosulfónico de irinotecán consistente en suspender irinotecán en un alcohol inferior, agua o un alcohol inferior acuoso, para así formar una suspensión; añadir a continuación a la suspensión ácido metanosulfónico, para así formar una mezcla, y añadir posteriormente acetonitrilo, acetona o un solvente mixto de acetonitrilo-acetona a la mezcla, para así cristalizar la sal, o liofilizar la mezcla.

2. Un método para producir una sal de adición de ácido metanosulfónico de irinotecán según la reivindicación 1, donde el procedimiento consiste en suspender irinotecán en agua o un alcohol inferior, para así formar una suspensión; añadir a continuación ácido metanosulfónico a la suspensión, para así formar una mezcla, y añadir posteriormente acetona a la mezcla, para así cristalizar la sal.

3. Un cristal de una sal de adición de ácido metanosulfónico de irinotecán que se forma por adición de ácido 15 metanosulfónico.

4. Una composición farmacéutica que comprende el cristal de una sal de adición de ácido metanosulfónico de irinotecán según la reivindicación 3 y un soporte farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 4, que es un agua para inyección.

6. Una composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 4, que es un producto farmacológico peroral.

7. Una composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, que es una 25 composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un tumor maligno.